PD-L1抑制剂联合化疗因疗效更强，为驱动基因突变阴性的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者带来强光，但鳞状和非鳞状NSCLC患者能否从中获益仍然未知。2022年2月，GEMSTONE-302研究发表在《Lancet Oncol》的结果显示，舒格利单抗+化疗无进展生存期的改善具有显著的统计学意义和临床意义。

背景：PD-1抑制剂联合化疗是转移性NSCLC患者的有效一线治疗。但是，对于PD-L1抑制剂联合化疗可使鳞状和非鳞状NSCLC患者获益尚无可靠证据。GEMSTONE-302旨在评价PD-L1抑制剂舒格利单抗+化疗在转移性鳞状或非鳞状NSCLC患者中的有效性和安全性。

方法：该随机、双盲、3期试验在中国35家医院和学术研究中心进行。患者入组标准为，18~75岁，组织学或细胞学证实为Ⅳ期鳞状或非鳞状NSCLC，无已知EGFR敏感性突变、ALK、ROS1或RET融合突变，既往未接受过转移性疾病的全身治疗，东部肿瘤协作组（ECOG）体力状态评分为0或1。按照2:1的比例将患者随机分配至舒格利单抗（每3周静脉1200mg）+4个周期的含铂化疗（鳞状NSCLC患者：卡铂（曲线下面积（AUC）为5mg/mL/min，静脉给药）和紫杉醇（静脉175mg/m²）；非鳞状NSCLC患者：卡铂（AUC 5mg/mL/min，静脉给药）和紫杉醇（静脉500mg/m²）；舒格利单抗组）或安慰剂+相同含铂的化疗方案（鳞状和非鳞状NSCLC患者的化疗方案与舒格利单抗组相同；安慰剂组）。对于鳞状NSCLC患者，之后是舒格利单抗或安慰剂维持治疗；对于非鳞状NSCLC患者，使用静脉舒格利单抗500mg/m²或安慰剂+培美曲塞维持治疗。由交互式语音网络响应系统通过排列块进行随机分组（区块大小是3和6的混合，每个层内的顺序是随机的），并根据ECOG体力状态、PD-L1表达和肿瘤病理学进行分层。研究者、患者和资助者对治疗分组采用盲法。主要终点指标为研究者评估的意向治疗人群的无进展生存期。安全性在所有接受至少1次研究药物的患者中分析。报告的结果来自于预先设定的中期分析（即当研究满足主要终点时）和具有更长随访期的更新分析（预先设定的无进展生存期的最终分析）。研究已停止入组新参与者，正在进行随访。

结果：2018年12月13日~2020年5月15日，评估了846名患者的入组标准，其中367人不合格，剩下的479人随机分配至舒格利单抗组（320人）或安慰剂组（159人）。预先计划的中期分析时[2020年6月8日数据截止；中位随访8.6个月（IQR，6.1~11.4）]，GEMSTONE-302满足了其主要终点，与安慰剂组相比，舒格利单抗组具有显著性更长的无进展生存期[中位7.8（95% CI，6.9~9.0）vs 4.9个月（4.7~5.0）；分层HR，0.50（95% CI，0.39~0.64）；P<0.0001]。最终分析时（2021年3月15日），中位随访17.8个月（IQR，15.1~20.9），无进展生存期的获益保持[中位9.0（7.4~10.8）vs 4.9个月（4.8~5.1）；分层HR，0.48（0.39~0.60）；P<0.0001]。最常见的3或4级任何治疗相关不良事件为中性粒细胞计数减少（舒格利单抗vs安慰剂：104/320（33%）vs 52/159（33%））、白细胞计数减少（45（14%）vs 27（17%））、贫血（43（13%）vs 18（11%））、血小板计数减少（33（10%）vs 15（9%））、中性粒细胞减少（12（4%）vs 7（4%））。舒格利单抗组和安慰剂组分别有73人（23%）和31人（20%）发生任何治疗相关的严重不良事件。两组分别有10人（3%；1人肺炎伴呼吸衰竭，1人骨髓抑制伴脓毒性休克，2人肺炎，呼吸衰竭、腹痛、心衰、免疫相关肺炎各1人，另2例死亡原因不明）和2人（1%）（肺炎和多器官功能障碍综合征）发生任何治疗相关死亡。

结论：在既往未经治的鳞状和非鳞状转移性NSCLC患者中，与安慰剂+化疗相比，舒格利单抗+化疗的无进展生存期的改善具有显著的统计学意义和临床意义。无论PD-L1表达如何，舒格利单抗+化疗可成为鳞状和非鳞状转移性NSCLC患者新的一线治疗选择。

（选题审校：吴紫阳 编辑：余霞霞）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Lancet Oncol. 2022 Feb;23(2):220-233
Sugemalimab versus placebo, in combination with platinum-based chemotherapy, as first-line treatment of metastatic non-small-cell lung cancer (GEMSTONE-302): interim and final analyses of a double-blind, randomised, phase 3 clinical trial
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35038432/