口服“造血神药”艾曲泊帕虽能有效治疗再生障碍性贫血和免疫性血小板减少症，但因其有铁螯合的作用，有学者担心长期治疗或可因铁耗竭引发缺铁性贫血。

2022年6月，美国和爱尔兰学者发表在《Am J Hematol》的一项回顾性研究表明，这一担心并非没有道理。

艾曲泊帕可治疗贫血 长期使用或因铁螯合导致缺铁性贫血

艾曲泊帕是非肽类促血小板生成素受体（TPOR）激动剂，用于治疗血小板减少症，尤其是慢性免疫性血小板减少症。已经证明，其在多种形式骨髓衰竭的治疗中有活性，并获批单药用于免疫抑制剂-难治性严重再生障碍性贫血，以及联合免疫抑制剂作为严重再生障碍性贫血的一线治疗。

然而，尽管再生障碍性贫血、免疫性血小板减少症和其他疾病的应答率很高，但患者往往依赖艾曲泊帕很多年。如此长期艾曲泊帕暴露的后果尚不明确，尤其是再生障碍性贫血患者使用的剂量是免疫性血小板减少症的3倍。

艾曲泊帕一个预期之外的特点是其能够螯合多价阳离子，包括铁。在体外，艾曲泊帕与铁结合的能力与去铁胺或地拉罗司等螯合剂类似。艾曲泊帕的细胞内摄取量显著更高，使其能够进入组织受限的不稳定铁池。事实上，研究已经证明，艾曲泊帕治疗期间，残留在组织中的铁很容易转运到血浆池中，导致血清铁水平升高和奇怪的灰色血液现象。

许多再生障碍性贫血和其他骨髓衰竭综合征患者都出现与输血相关的铁超负荷，尤其是慢性、复发或难治性疾病患者。这种医源性铁沉着可影响心脏、肝脏和内分泌器官，是发病的主要原因，并增加治疗相关的发病率和死亡率，尤其是在需要异基因造血干细胞移植的患者中。

实验室研究表明，除了通过TPOR刺激造血干细胞和祖细胞（HSPCs）外，保护HSPCs免受铁相关氧化损伤，可能是艾曲泊帕治疗骨髓衰竭的作用机制。

病例报告和小型回顾性研究表明，仅使用铁螯合剂，尤其是地拉罗司，可能为骨髓增生异常综合征或再生障碍性贫血患者带来血液学改善。然而，改善的时机往往与铁清除率无关。这种脱节导致仍然很难最终证明铁螯合与造血反应的因果关系。来自前瞻性试验的数据有限，螯合剂的剂量和给药时间各不相同，使用最普遍的螯合剂去铁胺进入细胞的效率远低于艾曲泊帕。

美国国立卫生研究院（NIH）已经用含艾曲泊帕方案治疗了数百名骨髓衰竭患者，或单药治疗，或是联合免疫抑制剂。这些研究进行了“扩展”阶段研究，在此期间，应答的患者在3～6个月达到主要响应终点后，根据需要继续使用艾曲泊帕治疗数月至数年。在越来越多的患者中，研究者发现了一种治疗相关缺铁性贫血的现象，这是一种看似矛盾的情况，类似于红系复发。

回顾性研究：长期使用艾曲泊帕会消耗铁 导致缺铁性贫血

发表在《Am J Hematol》的该研究，对在NIH接受治疗的再生障碍性贫血、骨髓增生异常综合征和单系血细胞减少症患者进行回顾性研究，将接受艾曲泊帕治疗的患者与接受免疫抑制剂治疗而未使用艾曲泊帕的历史队列进行比较。比较了铁参数、治疗持续时间、应答评估、复发率和常见的人口统计学参数。

纳入11项研究中521名接受艾曲泊帕治疗（n=315）或不接受艾曲泊帕治疗（n=206）的受试者，这些研究进行了多年随访（分别为3.6年vs 8.5年）。

无论应答、最大剂量或初始铁负荷程度如何，艾曲泊帕暴露的持续时间与铁蛋白减少相关（p=4×10-14）。

与历史队列中应答者（半衰期47.5个月，p=8×10-10）相比，艾曲泊帕组铁清除率遵循一级动力学，清除率更快（半衰期15.3个月）。

铁消耗的风险取决于基线铁蛋白和治疗时间。基线铁蛋白水平与骨髓衰竭患者对艾曲泊帕的应答或复发风险无关，铁清除的时间与疾病应答无关。

总之，艾曲泊帕有效地螯合全身铁，与临床可用的螯合剂相当。延长使用时间会消耗铁，最终导致类似复发的缺铁性贫血，补充铁对其有效。

艾曲泊帕长期治疗期间 有必要监测铁蛋白水平

艾曲泊帕对多价阳离子的螯合作用，与其他TPOR激动剂、重组肽罗米司亭和非肽阿伐曲泊帕形成对比。艾曲泊帕可以螯合铁，甚至比临床上可用的螯合剂效果更佳。然而，艾曲泊帕导致的铁消耗，尤其是达到有临床意义的水平，这一后果并非大家都知道。

该研究首次对骨髓衰竭综合征患者长期使用艾曲泊帕治疗的铁动力学进行大规模队列分析。根据研究者的经验，艾曲泊帕治疗5年后，除了铁过载的患者，在其他患者中临床相关铁消耗并非偶发事件，而是艾曲泊帕治疗持续时间和起始铁储备水平的结果。若不治疗，则可能进展为实际的缺铁性贫血，类似于复发。因此，建议在延长艾曲泊帕治疗期间定期监测铁蛋白水平，并在发生明显缺铁性贫血之前补充铁剂。

在骨髓衰竭患者中的观察结果，与慢性免疫性血小板减少症的临床研究报告形成对比，后者既没有缺铁，也没有发生缺铁性贫血。然而，与骨髓衰竭患者中的多年治疗随访相比，慢性免疫性血小板减少症患者的研究仅报告了治疗6周～6个月，并且通常没有监测铁参数。

此外，该研究使用艾曲泊帕的剂量高达300mg/d，大多数患者接受艾曲泊帕≥150mg/d。这些剂量远远高于免疫性血小板减少症获批的剂量50mg/d。然而，最近对长期接受艾曲泊帕治疗的慢性免疫性血小板减少症儿童进行的回顾性研究发现，多达1/4的患者缺铁。虽然在这些研究中，缺少患者起始铁蛋白水平的数据，但免疫性血小板减少症患者不太可能出现输血后铁过载。这表明，艾曲泊帕长期治疗慢性免疫性血小板减少症的过程中，缺铁性贫血可能确实是一个未被充分认识的风险，尤其在儿科，由于营养和环境原因，患者缺铁的风险增加。

在该试验使用的剂量下，未观察到铁清除呈剂量依赖性，表明高剂量给药下，螯合作用会饱和；然而，在免疫性血小板减少症使用的剂量下，铁清除可能较慢。

该患者系列中，在艾曲泊帕初始治疗期间，尤其是在前6个月内，铁消耗不是一个重要问题，这反映了15个月的清除半衰期和预先存在的铁负荷。

然而，对于长期治疗的患者，尤其是依赖于艾曲泊帕治疗的MAA患者，应常规监测铁蛋白。对于担心复发的住院患者，尤其是那些接受治疗超过一年且无红细胞生成障碍迹象的患者，应考虑并检测缺铁性贫血。

总之，艾曲泊帕可有效地螯合全身铁，但长期使用会消耗铁，应注意预防缺铁性贫血的发生。

（选题审校：吴紫阳 编辑：丁好奇）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Am J Hematol. 2022 Jun 1;97(6):791-801. doi: 10.1002/ajh.26543.
Long-term eltrombopag for bone marrow failure depletes iron
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35312200/