食管癌新辅助放化疗的一个重大缺陷，是术后并发症严重呼吸系统并发症和死亡风险增加，亟需兼顾疗效和安全性的新方案。

2022年6月，发表在《Front Immunol》的一项单臂研究提示，对于可切除食管鳞状细胞癌（ESCC）新辅助治疗，帕博利珠单抗+化疗能担此重任。

食管癌新辅助放化疗术后并发症严重 免疫治疗+化疗有希望兼顾疗效和安全性

食管癌（EC）是全球第七常见癌症相关死亡。在中国，其是第六常见恶性肿瘤，主要亚型是ESCC。晚期或转移性食管癌患者的中位总生存率（OS）极低。对于仅需手术治疗的患者，OS率正在提高；尽管如此，5年生存率不超过50%。

根据当前的美国国家综合癌症网络（NCCN）指南，对于T2-4aNxM0可切除ESCC患者，推荐的标准治疗是包括新辅助放化疗在内的多模式治疗。CROSS研究是近期的一项可靠的随机临床研究（RCT），结果显示，在多模式治疗和仅手术队列中，OS分别为48.6个月和24.0个月。

然而，这种治疗的一个主要局限性是术后严重呼吸系统并发症（包括肺炎、急性呼吸窘迫综合征、呼吸衰竭和肺栓塞）和死亡风险增加。因此，随着对食管癌肿瘤生物学和基因组学的不断深入了解，正在探索兼顾疗效和安全性的新方法。

在这方面，目前对靶向肿瘤微环境（TME）内免疫细胞的治疗有着极大的兴趣。已有多项临床研究评估了程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）抑制剂。KEYNOTE-181研究评估了帕博利珠单抗vs化疗二线治疗晚期（不可切除或转移性）食管癌的效果。结果显示，对于PD-L1联合阳性评分（CPS）≥10的患者，帕博利珠单抗组和化疗组12个月的OS率分别为43%和20%。

KEYNOTE-590研究评估了帕博利珠单抗联合化疗vs化疗一线治疗不可切除或转移性食管癌的效果。结果显示，与化疗相比，化疗联合免疫治疗患者的12个月生存率更高（51%vs 38%）。

在非小细胞肺癌（NSCLC）的新辅助治疗中，PD-1抑制剂产生了良好的效果。在NCT02716038研究、NADIM研究和本论文研究人员最近的一项研究中，可切除NSCLC的新辅助化疗+免疫治疗报告的病理学应答数据令人鼓舞，MPR分别为57%、83%、50%，pCR分别为33%、63%、30%。

单臂研究：新辅助帕博利珠单抗+化疗 疗效良好且毒性可接受

发表在《Front Immunol》的这项单臂研究，评估了可切除ESCC患者中新辅助帕博利珠单抗的疗效和安全性。

本研究纳入临床II-IVA期ESCC患者，这些患者在完成帕博利珠单抗（200 mg）联合常规化疗方案（3个周期）治疗后4～6周，接受了手术治疗。本研究的主要终点是评估这种联合治疗的安全性和有效性。

2019年4月～2020年8月，共登记了18名患者，其中14名为男性，其中13名患者进行了手术。术后病理显示，9例（9/13，69.2%）MPR，6例（6/13，46.2%）pCR。5名患者（5/18，27.8%）发生3～4级严重治疗相关不良事件（AEs）。

在数据截止时（2022年3月25日），随访时间最短为17.8个月。预处理标本中PD-L1的表达与残留肿瘤（RVT）的百分比没有显著相关性（r=-0.55，P=0.08）。治疗前后标本中CD68+巨噬细胞计数的变化与RVT弱相关（r=0.71；P=0.07），而术后叉头状转录因子P3阳性（Foxp3）+T细胞/CD4+T细胞比例与RVT呈正相关（r=0.84，P=0.03）。

因此，ESCC新辅助免疫治疗联合化疗，与肿瘤微环境（TME）中病理应答和免疫效应更佳相关。这一方法具有良好的疗效且毒性可接受，这为进一步开展随机临床研究（RCTs）进行评估，提供了强有力的依据。

pCR和MPR极高 值得进一开展大规模研究

PALACE-1研究在新辅助治疗环境中考察了免疫治疗联合放化疗对于可切除食管癌的效果，上述研究首次报道了新辅助帕博利珠单抗联合化疗用于食管癌的效果。

这一研究是在研究者所在医院进行，仅涉及18名患者，虽然样本量较小，但进行了重要观察。同时，该项研究也是第一次报告ESCC新辅助免疫治疗联合化疗的OS情况，除了各有1名患者失访（4个月）和患者死亡（4.1个月）外，随访时间最长或最短分别为29.9或17.8个月。1年的OS率与既往研究相似。

首先，46.2%的pCR率很高，与CROSS研究（在ESCC中，49%）和NEOCRTEC 5010 RCT（43.2%）中观察到的放化疗的率相同。研究者想证明两名术后中重度非典型增生的患者可确定为pCR。在既往的研究中，仅在新辅助治疗环境下进行化疗，未观察到这种水平病理应答，其pCR通常低于20%（12.8%）。

此外，最近的一项回顾性研究，在食管鳞状细胞癌新辅助治疗环境中进行了两个周期的化疗和免疫联合治疗，结果显示pCR为22.2%～35.3%，低于该研究中的pCR。据推测，新辅助治疗的周期可能会影响疗效，这值得进一步研究证实。此外，已经证实，在EC和许多其他癌症中，pCR和MPR被证实有生存优势，并延长了中位无病生存期（DFS）。为了验证ESCC新辅助化疗联合免疫治疗的DFS和OS获益，可在该患者群体中进一步探索该方案。

该研究还评估了该方案的安全性。18名患者中只有5名（27.8%）出现3级或4级治疗相关不良事件。与PALACE-1研究（65%）和NADIM研究（30%）相比，严重不良事件的发生率似乎可以接受。此外，使用帕博利珠单抗新辅助治疗并没有延迟手术计划。

不过，这项研究也有一些局限性。1、没有评估其他相关标记物，包括基因组图谱、肿瘤突变负荷和炎症因子干扰素-γ；2、研究样本量小；然而，由于这是同类问题的首次临床研究，可作为大规模分析的基础，仍然具有重要的临床观察意义；3、患者的OS没有得到广泛探讨，需要更长时间的随访。这是一项开放标签、单臂研究，因此在登记时可能存在偏倚。
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总之，新辅助化学免疫治疗对ESCC患者安全可行，pCR和MPR极高，对TME有明显影响。应对这种治疗模式进一步开展随机对照研究和转化研究。

（选题审校：郭琦 编辑：常路）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Front Immunol. 2022 Jun 2;13:849984.
Neoadjuvant Pembrolizumab and Chemotherapy in Resectable Esophageal Cancer: An Open-Label, Single-Arm Study (PEN-ICE)
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35720388/