CheckMate 649研究12个月随访的结果，奠定了纳武利尤单抗+化疗在晚期胃癌、胃食管结合部（GEJ）癌或食管腺癌中一线治疗的地位。2022年3月，24个月随访的结果发表在《Nature》，还首次报告了纳武利尤单抗+伊匹木单抗vs单独化疗的结果。

12个月随访确立纳武利尤单抗+化疗一线地位 双检查点抑制初露锋芒

对于人表皮生长因子受体2（HER-2）阴性胃食管腺癌患者，标准一线化疗后，大多数在1年内病情进展和死亡。在全球性随机3期研究CheckMate 649中，对于胃、胃食管结合部或食管腺癌患者，随访12个月期间，与化疗相比，纳武利尤单抗联合化疗的总生存期更高。基于这些结果，许多国家批准纳武利尤单抗联合化疗为这些患者的一线治疗。

纳武利尤单抗和细胞毒性T淋巴细胞抗原-4（CTLA-4）抑制剂伊匹木单抗具有独特但互补的作用机制，分别有助于恢复抗肿瘤T细胞功能和诱导新的抗肿瘤T细胞应答。在重度预治疗的晚期胃食管癌患者中，纳武利尤单抗1 mg/kg联合伊匹木单抗3 mg/kg，显示出有临床意义的抗肿瘤活性，安全性可管理。

24个月随访继续获支持纳武利尤单抗+化疗一线治疗 双检查点抑制败北

发表在《Nature》的该项研究，报告了CheckMate 649研究中纳武利尤单抗+化疗vs单独化疗的长期随访（24个月）结果，以及首次报告了纳武利尤单抗+伊匹木单抗vs单独化疗的结果。

在最短24个月的随访后，对于PD-L1综合阳性评分≥5的患者（风险比为0.70；95%CI：0.61～0.81）和所有随机分配的患者（风险比为0.79；95%CI：0.71～0.88），与单独化疗相比，纳武利尤单抗+化疗组的总生存期持续改善。

对于PD-L1综合阳性评分≥5的患者，纳武利尤单抗+伊匹木单抗vs单独化疗的总生存期改善未达到预先设定的显著性边界。没有发现新的安全性信号。

因此，对于晚期胃食管腺癌，该项研究结果支持继续使用纳武利尤单抗+化疗作为标准一线治疗。

双检查点抑制或更适合微卫星不稳定群体

对于HER2阴性胃癌或GEJ癌，多种靶向和免疫-肿瘤药物已被评估用作一线治疗；然而，直到最近，没有一种疗法能比化疗更显著延长生存期。

CheckMate 649研究随访12个月的结果为阳性，确立了纳武利尤单抗+化疗作为晚期胃癌、GEJ或食管腺癌标准一线治疗的地位。24个月的随访显示，在总生存期、PFS和ORR方面，与单纯化疗相比，纳武利尤单抗+化疗继续显示出有临床意义的改善。

相对于12个月的随访，纳武单抗+化疗vs化疗的总生存期HR继续改善（PD-L1 CPS≥ 5，0.71；98.4%CI，0.59～0.86；全部随机化人群，0.80；99.3%CI 0.68～0.94）。2年时，与化疗相比，纳武利尤单抗+化疗的生存率更高，ORR更高，肿瘤负担减轻患者比例更大。随着随访时间的延长，纳武利尤单抗+化疗的应答加深。

既往报道，胃食管腺癌中PD-L1 CPS的表达存在显著差异，17%～60%的患者PD-L1 CPS≥ 5。CheckMate 649研究使用了经分析验证的检测方法（28-8 pharmDx），有迄今为止报告胃、GEJ或食管腺癌患者PD-L1 CPS≥ 5发生率最稳健的数据集。 在中国进行的3期研究ORIENT-16，报告了PD-L1 CPS≥ 5类似的发生率，约为60%（使用22C3 PharmDx测定法）。

在CheckMate 649研究中，在PD-L1 CPS表达较高的患者中，与化疗相比，纳武利尤单抗+化疗生存获益的幅度继续强化，这与12个月随访的结果一致。然而，在PD-L1 CPS≥ 5和≥10的患者中，总生存期的HR非常接近，置信区间重叠，ORR获益相似，表明PD-L1 CPS≥10临床获益没有进一步增加。

此外，在所有评估的PD-L1 CPS cut-offs值中，纳武利尤单抗+化疗组观察到的ORRs高于化疗组，这表明纳武利尤单抗+化疗的临床获益并不局限于PD-L1 CPS≥ 5的患者。进一步的分析，可能有助于确定与PD-L1 CPS较低患者临床获益程度更高相关的因素。

在多个预先设定的基线特征中，随着随访时间的延长，与化疗相比，总生存期数据继续支持纳武利尤单抗+化疗。值得注意的是，对于PD-L1 CPS≥ 5和所有随机分配的患者，微卫星不稳定性高（MSI-H）亚组的生存获益幅度显著更大，表明其获益独立于PD-L1 CPS。在伴随MSI-H肿瘤的胃癌或GEJ癌（PD-L1 CPS≥1）患者中，一线帕博利珠单抗+化疗vs化疗的结果相似。在CheckMate 649研究中，微卫星稳定（MSS）肿瘤患者的总生存获益与所有随机化患者相似。

CheckMate 649研究的次要终点，PD-L1 CPS≥ 5患者中，纳武利尤单抗+伊匹木单抗vs化疗的总生存期未达到预先设定的显著性界值。与化疗相比，纳武利尤单抗+伊匹木单抗的应答率较低，并且随着PD-L1 CPS cut-offs的增加，没有显示出改善。然而，与化疗相比，纳武利尤单抗+伊匹木单抗的中位应答持续时间几乎翻倍，这与在其他实体瘤中的结果一致。

纳武利尤单抗+伊匹木单抗组的总生存期没有显著改善，可能有多种因素。与化疗相比，纳武利尤单抗+伊匹木单抗的早期死亡率增加；在12个月时观察到Kaplan-Meier曲线交叉，这是免疫-肿瘤治疗中一种已知的现象，此后总生存曲线保持分离，支持纳武利尤单抗+伊匹木单抗。与纳武利尤单抗+伊匹木单抗组相比，化疗患者后续接受免疫-肿瘤治疗的患者人数更多（分别为3%和12%），这可能也是导致这些结果的原因。

胃、GEJ或食管腺癌中的肿瘤细胞由不同的分子亚型组成。尽管已经证明，双检查点抑制对多种实体瘤有效，但仍需进一步研究，以评估肿瘤生物学、分子异质性、肿瘤微环境的动态变化和其他患者因素等，如何影响PD-L1和CTLA-4联合阻断的疗效。值得注意的是，在CheckMate 649研究中，在样本数量较小的微卫星不稳定相关亚组患者中观察到，与化疗相比，纳武利尤单抗+伊匹木单抗的总生存期更长，ORR更高。微卫星不稳定性的特征是高肿瘤突变负荷和CD8+T细胞浸润，并且容易受到免疫检查点抑制。这些数据表明，在该患者群体中，联合免疫检查点阻断可能是未来研究中值得探讨的问题。

CheckMate 649研究中，纳武利尤单抗+化疗没有发现新的安全性信号，与12个月的随访相比，TRAEs的发生率相似。在本研究中观察到的纳武利尤单抗+伊匹木单抗的安全性特征，与该组合已知的安全性特征一致。

总之，长期有临床意义的总生存期和PFS获益、应答改善且持久、健康相关生活质量得以维持和安全性特征可接受，表明纳武利尤单抗+化疗具有良好的获益-风险特点。对于既往未经治晚期胃癌、GEJ癌或食管腺癌患者，这些结果进一步支持将该方案作为标准一线治疗。

（选题审校：郭琦 编辑：常路）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Nature. 2022 Mar;603(7903):942-948.
Nivolumab plus chemotherapy or ipilimumab in gastro-oesophageal cancer
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35322232/