对于血液系统肿瘤患者，化疗诱导的中性粒细胞减少期间出现不明原因发热，目前提倡早期停用抗生素。2022年8月，发表在《Lancet Haematology》的一项研究提示，这些患者早期停用碳青霉烯，不会造成治疗失败增加。

背景：对于血液系统肿瘤患者，化疗诱导的中性粒细胞减少期间出现不明原因发热，提倡早期停用抗生素，但其安全性未知。该研究旨在评估碳青霉烯短期治疗是否非劣效于长期治疗。

方法：该非劣效性、开放标签、多中心、随机试验在荷兰的6家医院进行。患者入组标准为，成年（≥18岁），接受强化化疗或造血干细胞移植（HSCT）的血液系统恶性肿瘤，高风险中性粒细胞减少（预计≥7天<0.5×109/L）期间不明原因发热。发热发生时，患者接受静脉亚胺培南-西司他丁500mg每天4次或静脉美罗培南1000mg每天3次。治疗48~72小时，按照1:1的比例，通过电脑产生的序列将参与者随机分配至短期（72小时（60~84）；短期组）或长期（≥9天，直至不发热持续5天或中性粒细胞恢复；长期组）碳青霉烯方案组中。首要复合终点为治疗失败，定义为4~9天发热复发或碳青霉烯敏感性感染，从第4天到中性粒细胞恢复发生脓毒性休克或呼吸衰竭或死亡。研究旨在评估短期治疗vs长期治疗的非劣效性，非劣效性边缘为10%。首要结局由独立的结局委员会判断，该委员会成员对治疗分组盲，在意愿治疗人群和按方案人群中分析。

结果：2014年12月1日~2019年7月1日，281名患者纳入到意愿治疗分析中：短期组144人（51%），长期组137人（49%）。患者中位年龄59岁（IQR，52~65），女性109人（39%），男性172人（61%），205人（73%）接受HSCT。意愿治疗分析中，短期组和长期组分别有28/144人（19%）和21/137人（15%）治疗失败（调整风险差（ARD），4.0%；90% CI，-1.7~9.7；P=0.25）。按方案分析中（225人），短期组和长期组分别有24/104人（23%）和19/121人（16%）治疗失败（ARD，7.3%；0.3~14.9；P=0.11）。最常见的3~5级感染相关不良事件为黏膜炎（短期vs长期：23/114（20%）vs 28/98（29%））、不明原因发热（20（18%）vs 16（16%））、菌血症（（15（13%）vs 13（13%）））。因再入院率增加（17（12%）vs 10（7%）），短期组严重不良事件的数量多于长期组（23/144（16%）vs 14/17（10%））。短期组有5人（3%）中性粒细胞恢复后30天内死亡：2人因进行性白血病，2人因念珠菌血症，1人因粪肠球菌菌血症和药物诱导的肺炎。长期组1人（1%）因念珠菌血症死亡。无死亡与碳青霉烯敏感性感染相关。

结论：不明原因的发热性中性粒细胞减少患者早期停用碳青霉烯，不会造成治疗失败的增加。如果患者在碳青霉烯治疗的3天后发热，该研究支持短期治疗。但是，由于二次分析提示，短期治疗组持续发热患者更常发生严重不良事件和全因死亡，所以研究者推荐对非易感病原体进行监测，恶化的患者早期恢复经验性治疗。

（选题审校：胡杨 编辑：贾朝娟）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Lancet Haematol. 2022 Aug;9(8):e563-e572
Short versus extended treatment with a carbapenem in patients with high-risk fever of unknown origin during neutropenia: a non-inferiority, open-label, multicentre, randomised trial
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35691326/