表皮生长因子受体（EGFR）突变非小细胞肺癌（NSCLC）的靶向药物，已经历经三代，一代更比一代强。只是，第三代EGFR抑制剂如奥希替尼，疗效虽好，因野生型EGFR也被抑制，导致皮疹和腹泻很常见。

2022年9月，发表在《J Clin Oncol》的一项双盲III期研究，力证中国一款三代EGFR抑制剂阿美替尼疗效好，皮疹和腹泻也减少，可作为EGFR突变NSCLC的一线治疗选择。

三代EGFR TKI奥希替尼疗效佳 但有皮疹和腹泻的困扰

表皮生长因子受体（EGFR）突变是NSCLC中最常见的致癌基因突变之一。奥希替尼是第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI），基于AURA研究证实的其临床疗效，获批用于治疗EGFR T790M突变NSCLC患者，随后批准用于EGFR外显子19缺失或L858R突变晚期NSCLC患者的一线治疗。

在关键的FLAURA研究中，与第一代EGFR TKI治疗相比，奥希替尼治疗使得疾病进展或死亡风险降低54%。然而，皮疹和腹泻与野生型EGFR抑制强烈相关。需要其他的第三代EGFR抑制剂，既能为EGFR突变型NSCLC患者提供有效的一线治疗，又具有良好耐受性。

阿美替尼（Aumolertinib，HS-10296）是一种新型、不可逆第三代EGFR TKI。与奥希替尼相比，阿美替尼对EGFR增敏和T790M突变均表现出更高的选择性，对野生型EGFR的抑制作用较弱。2020年3月，基于APOLLO研究，阿美替尼在中国获批，用于治疗EGFR T790M突变的晚期NSCLC患者。

III期研究：相比吉非替尼 阿美替尼更有效且皮疹和腹泻减少

发表在《J Clin Oncol》的该项研究，评估了阿美替尼vs吉非替尼一线治疗EGFR突变局部晚期或转移性NSCLC的疗效和安全性。

在中国53个研究中心，按1:1的比例，将患者被随机分配至阿美替尼（110 mg）或吉非替尼（250 mg）每日1次组中。主要终点指标是研究者评估的无进展生存期（PFS）。

共纳入429名未经治局部晚期或转移性NSCLC患者。

与吉非替尼组相比，阿美替尼组PFS显著延长（风险比，0.46；95%CI，0.36～0.60；P＜0.001）。阿美替尼组的中位PFS为19.3个月（95%CI，17.8～20.8），而吉非替尼为9.9个月（95%CI，8.3～12.6）。

阿美替尼组和吉非替尼组的客观缓解率和疾病控制率相似（客观缓解率分别为73.8%和72.1%；疾病控制率分别为93.0%和96.7%）。

阿美替尼的中位应答持续时间为18.1个月（95%CI，15.2～不适用），吉非替尼的中位应答持续时间为8.3个月（95%CI，6.9～11.1）。

阿美替尼组和吉非替尼组中，分别有36.4%和35.8%的患者观察到≥3级严重不良事件（任何原因）。在接受阿美替尼治疗的患者中，有23.4%和16.4%的患者出现皮疹和腹泻（任何级别），在接受吉非替尼治疗患者中，有41.4%和35.8%的患者出现皮疹和腹泻（任何级别）。

因此，阿美替尼是一种耐受性良好的第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂，可作为EGFR突变NSCLC患者的一线治疗选择。

阿美替尼挺进一线治疗合理 特别是对EGFR野生型抑制较少

既往，第一代EGFR抑制剂（如吉非替尼）是弥散性和复发性EGFR突变NSCLC患者的标准治疗，直到2018年4月，因FLAURA研究结果的出炉，美国FDA批准奥希替尼作为一线治疗。随后，2020年12月，基于ADAURA研究的结果，奥希替尼被批准用作可切除NSCLC的辅助治疗。

但逐渐观察到，治疗持续时间越长，其耐受性、毒性和治疗成本的重要性就越发凸显，因此需要另一种高效且耐受性良好的药物来使治疗选择多样化。

在AENEAS研究中，与吉非替尼相比，阿美替尼的中位PFS改善了9.4个月，从而达到了研究的主要目标。在所有预先指定的分层因素中，包括患者是否存在CNS转移（HR，0.38），均观察到阿美替尼有获益。鉴于CNS转移仍然是该人群发病和死亡的主要原因，这些结果尤其令人鼓舞。

研究还观察到，在外显子19缺失突变患者中的疗效优于L858R突变患者，这也是第三代EGFR抑制剂的一致特征。

阿美替尼的中位应答持续时间（DoR）延长了近10个月，但在客观缓解率（ORR）或疾病控制率（DCR）方面，没有观察到显著差异。

对于由皮肤和胃肠上皮细胞中野生型EGFR抑制介导的毒性，与吉非替尼组相比，阿美替尼组的发生率较低。阿美替尼组皮疹和腹泻发生率，显著低于吉非替尼组（分别为23.4%和41.4%和16.4%和35.8%）。这些结果表明，临床前数据观察到的EGFR野生型抑制较少，包括观察到阿美替尼的主要代谢物对于EGFR突变体的选择性高于野生型EGFR，与母体化合物相当；其还与APOLLO研究中提到的毒性曲线相关。值得注意的是，这些信息应根据对于吉非替尼，阿美替尼相的中位总暴露时间更长（分别为254天和464天）来解释。

血液CPK升高在阿美替尼中相对常见（34%的患者），但该事件的严重程度主要为轻度至中度。只有7%的患者的血液CPK升高严重程度为≥3级。没有患者出现与横纹肌溶解症相关的CPK升高，并且CPK升高没有表现为严重的不良事件。因此，CPK升高是实验室检查发现，很少与轻度肌肉疼痛相关。尽管CPK升高导致11名患者（5.1%）暂时中断阿美替尼，6名患者（2.8%）减少剂量，但没有患者因CPK升高而停用阿美替尼。

重要的是，这项研究仅在中国进行。但是，美国国家综合癌症网络、欧洲医学肿瘤学会和Pan-Asian Guidelines Adaptation (PAGA)中全球一致的评估和治疗EGFR突变NSCLC患者的方法，支持将这些研究结果外推至其他区域的患者。此外，多项研究表明，在调整广泛认可的基线特征（如ECOG PS、EGFR突变类型和性别）后，该患者群体的结果相似。

总之，阿美替尼是一种耐受性良好的第三代EGFR TKI，2020年在中国获批用于EGFR T790M突变阳性晚期NSCLC患者的二线治疗，最近被批准用于TKI敏感突变局部晚期或转移性NSCLC的一线治疗。上述研究结果表明，使用阿美替尼作为EGFR突变NSCLC的一线治疗是合理的，特别是考虑到EGFR野生型介导的毒性时。阿美替尼的其他研究，用于辅助治疗以及与化疗联用用于转移性患者，也正在进行中。

（选题审校：胡杨 编辑：常路）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
J Clin Oncol. 2022 Sep 20;40(27):3162-3171.
AENEAS: A Randomized Phase III Trial of Aumolertinib Versus Gefitinib as First-Line Therapy for Locally Advanced or MetastaticNon-Small-Cell Lung Cancer With EGFR Exon 19 Deletion or L858R Mutations
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35580297/