IMMUNED研究显示，在切除或放疗后无疾病证据的IV期黑色素瘤患者，辅助纳武利尤单抗+伊匹木单抗以及仅辅助纳武利尤单抗，在无复发生存期上显示出显著改善。2022年10月，发表在《Lancet》的该论文，进而报道了最终分析，包括总生存期数据。

背景：既往IMMUNED研究表明，在切除或放疗后无疾病证据的IV期黑色素瘤患者，辅助纳武利尤单抗+伊匹木单抗以及仅辅助纳武利尤单抗，在无复发生存期上显示出显著改善。这里，报道最终分析，包括总生存期数据。

方法：IMMUNED是在德国20个学术医疗中心进行的一项研究者发起的双盲安慰剂对照3组2期试验。患者入组标准为，18~80岁，手术或放疗后无疾病证据的IV期黑色素瘤。按照1:1:1的比例，将患者随机分配至纳武利尤单抗+伊匹木单抗组（纳武利尤单抗1mg/kg+伊匹木单抗3mg/kg每3周共4次给药，之后是每2周纳武利尤单抗3mg/kg）、纳武利尤单抗单药治疗组（每2周纳武利尤单抗3mg/kg）或配对的安慰剂组，共治疗1年。首要终点为意愿治疗人群中的无复发生存期。次要终点为复发时间、总生存期、无进展生存期或无复发生存期2（安慰剂组患者出现疾病复发后，交叉治疗至纳武利尤单抗单药治疗组）。

结果：2015年9月2日~2018年11月20日，研究纳入175名患者，167人随机分配至纳武利尤单抗+伊匹木单抗组（56人）、纳武利尤单抗+配对安慰剂组（59人）、双安慰剂对照组（52人）。中位随访49.2个月时（IQR，34.9~58.1），纳武利尤单抗+伊匹木单抗组、纳武利尤单抗单药治疗组、安慰剂组的4年无复发生存率分别为64.2%（95% CI，49.2~75.9）、31.4%（19.7~43.8）、15.0%（6.7~26.6）。纳武利尤单抗+伊匹木单抗组vs安慰剂组复发的风险比（HR）为0.25（97.5% CI，0.13~0.48；P<0.0001）、纳武利尤单抗单药治疗组vs安慰剂组为0.60（0.36~1.00；P=0.024）。任何治疗组都未达到中位总生存期。与安慰剂组相比，总生存期的HR表明纳武利尤单抗+伊匹木单抗组显著更好（0.41；0.17~0.99；P=0.040），但是纳武利尤单抗单药治疗组vs安慰剂组并非如此（0.75；0.36~1.56；P=0.44）。纳武利尤单抗+伊匹木单抗组、纳武利尤单抗单药治疗组、安慰剂组的4年总生存率分别为83.8%（68.8~91.9）、72.6%（57.4~83.2）和63.1%（46.9~75.6）。安慰剂组出现疾病复发后交叉至纳武利尤单抗单药治疗的患者，中位无进展生存期或无复发生存期2均未达到（95% CI，21.2个月~未达到）。与既往报告相比，3~4级治疗相关不良事件发生率仍然大部分未变化，纳武利尤单抗+伊匹木单抗组、纳武利尤单抗单药治疗组分别为71%（57~82）和29%（17~42）。无治疗相关死亡。

结论：在具有较高复发风险的无疾病证据的IV期黑色素瘤患者中，与安慰剂相比，两个积极治疗方案继续显示出无复发生存期的显著改善。与安慰剂相比，接受纳武利尤单抗+伊匹木单抗的患者总生存期显著改善。随后基于抗PD-1治疗的使用在疾病复发的安慰剂组患者中较高，并最可能影响仅纳武利尤单抗组vs安慰剂组的总生存期。纳武利尤单抗+伊匹木单抗vs安慰剂的无复发和总生存期获益，促使了无疾病证据的IV期黑色素瘤患者初始治疗方案实践的改变。

（选题审校：何娜 编辑：贾朝娟）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Lancet. 2022 Oct 1;400(10358):1117-1129
Adjuvant nivolumab plus ipilimumab or nivolumab alone versus placebo in patients with resected stage IV melanoma with no evidence of disease (IMMUNED): final results of a randomised, double-blind, phase 2 trial
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36099927/