转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗，靶向治疗和免疫治疗的出现，带来了全新的局面，而二线治疗却多年未变。

2022年11月，发表在《Cancer》的一项研究显示，对于检查点抑制剂（CPI）单药或联合化疗治疗先获益后又进展的晚期NSCLC，帕博利珠单抗联合下一线化疗效果优于化疗。

一线治疗风起云涌 二线治疗却多年未变

当前，转移性NSCLC的一线标准治疗根据是否存在靶向突变以及PD-L1评分如何有所区别。大多数患者没有突变靶点，缺少靶向治疗药物，CPI单药或双CPIs的免疫治疗或联合双铂化疗，仍然是这类患者的标准治疗。

相对于一线治疗选择较多，多数转移性NSCLC患者二线治疗选择有限，主要是多西他赛联合或不联合雷莫西尤单抗，其他常用的药物还包括培美曲塞和吉西他滨，这些治疗应答率较低，通常预后较差。

在其他恶性肿瘤中，已有进展后继续使用原来的抗癌药物的先例。例如，对于去势抵抗性前列腺癌，疾病进展后通常继续雄激素剥夺治疗。此外，转移性黑色素瘤患者对抗PD-L1单药耐药进展后，继续免疫治疗产生了临床获益。同样，在转移性结肠癌疾病进展后，继续贝伐单抗治疗也能改善预后。

对于晚期NSCLC，随着CPI的出现，尽管无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）明显增加，但疾病进展后的二线治疗选择基本保持不变。一个关键问题尚未阐明，即疾病进展后，与标准二线治疗相比，继续CPI是否改善预后。

最新研究：疾病进展后帕博利珠单抗联合下一线化疗再挑战 PFS和OS显著改善

发表在《Cancer》的该项研究纳入化疗联合帕博利珠单抗（200 mg，每3周）获得临床获益后又出现疾病进展（PD）的患者。

作者假设，疾病进展后，与化疗历史数据的中位PFS 为3个月相比，继续帕博利珠单抗将使之延长至6个月。

2017年5月至2020年2月，共纳入35名患者。患者和疾病特征如下：男性51.4%；82.9%是当前或既往吸烟者；腺癌、鳞状细胞癌和组织学未明确的NSCLC患者比例分别为74.3%、20%和5.7%。

研究结果显示，中位PFS为3个月的原假设被驳回（p＜0.05）。中位PFS为5.1个月。中位OS为24.5个月。

治疗相关不良事件最常见的是疲劳（60%）、贫血（54.3%）和恶心（42.9%）。没有治疗相关死亡。

因此，与化疗单药的历史对照相比，在CPI临床获益后出现疾病进展的晚期NSCLC患者中，帕博利珠单抗联合下一线化疗与PFS统计学显著更高相关。

新的化疗或有助免疫治疗开启新一轮攻击

该研究的PFS数值尽管未达到6个月，但与历史组相比，帕博利珠单抗联合下一线化疗与中位PFS有统计学和临床意义的改善相关。

PFS可能是CPI获益一个不完善的标志，本研究中的OS曲线（中位24.5个月）似乎显示了有意义的临床获益。与二线治疗的历史数据（培美曲塞单药为8.3个月，多西他赛单药为7.9个月，多西他赛联合雷莫西尤单抗为10.5个月）相比，中位OS有所改善。

这一令人鼓舞的结果应该谨慎解释，该研究仅纳入CPI一线治疗获益患者。

继续PD‐1或PD‐L1抑制剂治疗，PFS和OS改善的一个可能原因是，添加新的化疗药物可能会改变肿瘤细胞上的新抗原和肿瘤周围的微环境。理论上，这些新抗原可以使免疫系统，特别是细胞毒性T细胞，更容易识别癌细胞并发起攻击。

总之，该项研究显示，在晚期NSCLC患者中，PD-L1或PD-1抑制剂先获益后又进展，帕博利珠单抗联合下一线化疗继续治疗，与单纯化疗的历史数据相比，中位PFS显著改善，中位OS改善有临床意义。需要进一步的研究来验证该结果，并根据PD-L1状态对结果进行分层，确定哪些患者进展后继续免疫治疗可能获益。

（选题审校：吴紫阳 编辑：常路）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Cancer. 2022 Nov 24. doi: 10.1002/cncr.34565.
A phase 2 trial of chemotherapy plus pembrolizumab in patients with advanced non-small cell lung cancer previously treated with a PD-1 or PD-L1 inhibitor: Big Ten Cancer Research Consortium BTCRC-LUN15-029
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36420773/