对于晚期黑色素瘤，免疫检查点抑制剂和靶向治疗带来获益，但仍有一半的患者5年内离世。肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法带来了新希望。

2022年12月，发表在《N Engl J Med.》的一项3期、多中心、开放标签研究证实，在晚期黑色素瘤中，TIL的疗效可碾压伊匹木单抗。

免疫检查点抑制剂和靶向治疗带来获益 但半数难获持久获益

免疫检查点抑制剂和靶向治疗显著改善了晚期黑色素瘤患者的预后，但约半数的患者难有持久获益，在诊断为IV期疾病后的5年内，约50%的患者离世。

肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）过继细胞治疗是一种个性化的自体治疗，从肿瘤组织中分离出的浸润淋巴细胞，大部分是针对肿瘤特异性突变抗原的T细胞，经细胞因子刺激后，扩增培养，再回输患者体内，以实现免疫细胞治疗肿瘤的功能。

有关TIL细胞治疗的1～2期研究显示出了有潜力的应答，但缺乏TIL与标准治疗直接比较的数据，TIL在当前治疗环境中的作用仍不明确。

最新研究：TIL的无进展生存期显著长于伊匹木单抗

发表在《N Engl J Med》的该项研究，比较了TILs与伊匹木单抗一线或二线治疗晚期黑色素瘤患者的效果。

以1:1的比例，将不可切除IIIC或IV期黑色素瘤患者随机分配至TIL或抗细胞毒性T淋巴细胞抗原4治疗（伊匹木单抗，3mg/kg）的组中。在输注至少5×109 TILs之前，先进行非清髓性、清除淋巴细胞的化疗（环磷酰胺+氟达拉滨），然后再输注高剂量白细胞介素-2。主要终点指标是无进展生存期。

共有168名患者（86%为抗程序性死亡1治疗难治性疾病）被分配至接受TILs组（84例）或伊匹木单抗组（84例）。

在意向治疗人群中，TIL组和伊匹木单抗组的中位无进展生存期分别为7.2个月和3.1个月（进展或死亡风险比，0.50； P＜0.001）；分别有49%和21%的患者客观应答。

TIL组和伊匹木单抗组的中位总生存期分别为25.8个月和18.9个月。所有接受TILs的患者和57%接受伊匹木单抗的患者发生≥3级治疗相关不良事件；在TIL组中，这些事件主要是因化疗相关骨髓抑制。

因此，在晚期黑色素瘤患者中，与伊匹木单抗相比，TIL的无进展生存期显著更长。

TILs的适应证更广 可治疗难治性患者

在过去5年中，晚期黑色素瘤的一线治疗方案迅速发展。除抗PD-1治疗外，目前批准的治疗方案如下：伊匹木单抗联合纳武利尤单抗，BRAF联合MEK抑制剂，以及relatlimab（一种抗LAG-3抗体）联合纳武利尤单抗。

在该项研究中，9名患者（11%）一线治疗接受了TILs，与既往未接受治疗的患者、接受过辅助治疗的患者和既往接受抗PD-1一线治疗的患者中，无进展生存期没有显著差异。这一发现表明，TIL作为一线治疗也有效；然而，患者和疾病特征（如脑转移、血清LDH水平高或体力状态不佳）、潜在毒性作用和治疗可及性在治疗选择中起着重要作用。

该项研究主要纳入既往接受过抗PD-1单药辅助治疗或一线治疗的患者。对于这些患者，TIL可能是转移性疾病的一线或二线治疗选择，而LN-144 TIL治疗难治性疾病患者的数据明确表明TILs的适应证更广泛。

在该项研究中，TILs比伊匹木单抗更常见治疗相关不良事件，主要原因是化疗、白细胞介素-2或两者都有，这与既往的研究一致。尽管不良事件频率增加，但接受TILs患者的总体健康相关生活质量评分更高。

总之，这项涉及晚期黑色素瘤患者（大多数为抗PD-1难治疾病）研究表明，晚期黑色素癌患者切除的黑色素瘤转移灶可成功产生TILs。与伊匹木单抗相比，TIL无进展生存期显著延长。

（选题审校：应颖秋 编辑：常路）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
N Engl J Med. 2022 Dec 8;387(23):2113-2125.
Tumor-Infiltrating Lymphocyte Therapy or Ipilimumab in Advanced Melanoma
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36477031/