部分重症流感或COVID-19患者出现流感相关肺曲霉病（IAPA）和COVID-19相关肺曲霉病（CAPA）重复感染的病理生理学数据很少。2022年12月，发表在《Lancet Respir Med》的一项研究显示对此进行了补充。

背景：IAPA和CAPA分别影响约15%的流感或COVID-19危重患者。这些病毒真菌共感染很难诊断，并与死亡率增加相关，但关于其病理生理学的数据很少。本研究旨在探讨IAPA或CAPA患者肺上皮和髓系固有免疫的作用。

方法：这项观察性研究回顾性地招募了2011年1月1日至2021年3月31日期间比利时鲁汶大学医院重症监护室（ICU）收治的因严重流感或COVID-19需要无创或有创通气，有或无曲霉病患者，其支气管肺泡灌洗样本可在医院生物库获得。此外，从鲁汶大学医院（比利时）、安特卫普医院网络（比利时）和亚眠-皮卡第大学医院（法国）采集了同一时间入院需要有创通气的IAPA或CAPA患者和侵袭性曲霉菌气管支气管炎患者的生物库体内气管支气管活检样本。对755个与髓系固有免疫相关的基因进行了nCounter基因表达分析，并对支气管肺泡灌洗样本中47种细胞因子、趋化因子和生长因子进行了蛋白分析。基因表达数据通过CIBERSORTx推断细胞分级分离，进行超几何富集路径分析和基因集富集分析，并计算IL-1β、TNF-α、I型IFN和II型IFN（IFNγ）路径的路径模块得分。对气管支气管活检样本进行了靶向流感病毒或SARS-CoV-2 RNA的RNAScope检测和GeoMx空间转录组学检测。

结果：在166例符合条件的患者中检索到生物库支气管肺泡灌洗液样本，其中40例患者患有IAPA，52例患者患有流感，无曲霉病，33例患者患有CAPA，41例患者患有COVID-19，无曲霉病。对134例患者的支气管肺泡灌洗样本进行了nCounter基因表达分析，对162例患者的样本进行了蛋白分析，并对130例患者的两种样本进行了分析。对2例IAPA合并侵袭性曲霉菌气管支气管炎患者和2例CAPA合并侵袭性曲霉气管支气管炎患者的气管支气管活检样本进行了RNAScope和空间转录组学检测。观察到IAPA患者抗真菌效应功能相关基因下调，在较小程度上，CAPA患者也存在下调。研究者发现，IAPA患者与仅流感患者相比，以及CAPA患者与仅COVID-19患者相比，一些编码蛋白的基因表达下调，这些蛋白具有调理、识别和杀死分生孢子的功能。与LC3相关的吞噬作用、自噬作用或两者相关的几个基因表达有差异。CAPA患者的中性粒细胞分数明显低于仅COVID-19患者。与仅流感或仅COVID-19患者相比，IAPA或CAPA患者的IFNγ信号下调。IAPA患者与仅流感患者相比以及CAPA患者与仅COVID-19患者相比，支气管肺泡灌洗液中几种与纤维素酶相关的生长因子的浓度显著升高。在1例CAPA患者中，观察到一种活跃的或最近的SARS-CoV-2感染破坏了上皮屏障，促进了组织侵袭性曲霉病。

阐释：本研究的结果揭示了IAPA和CAPA中抗真菌免疫的三级破坏，影响上皮屏障的完整性、吞噬和杀死曲霉孢子的能力，以及破坏曲霉菌丝的能力，这主要由中性粒细胞介导。应研究佐剂IFNγ治疗IAPA和CAPA的潜力。

（选题审校：姜丹 编辑：余霞霞）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Lancet Respir Med. 2022 Dec;10(12):1147-1159
Lung epithelial and myeloid innate immunity in influenza-associated or COVID-19-associated pulmonary aspergillosis: an observational study
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36029799/