奥密克戎变异株流行之后，奈玛特韦/利托那韦能否获益仍有待验证。2023年2月，发表在《CMAJ》的一项基于人群的观察性研究进一步显示，奈玛特韦/利托那韦在降低新冠住院和死亡率方面依然有效，不过低风险人群可能获益有限。

奥密克戎流行期间 奈玛特韦/利托那韦能否获益有待验证

抗病毒药物是治疗新冠以及预防入院和死亡等严重结局，应对全球大流行的重要工具。评估新冠高危患者蛋白酶抑制作用的随机对照研究（EPIC-HR）发现，在重症高风险者中，与安慰剂相比，奈玛特韦/利托那韦治疗者进展为重症新冠的概率减少89%。然而，该研究是在2021年7月至12月进行，当时毒力低于原始毒株的奥密克戎变异株尚未出现，且排除了接种疫苗者以及在服用有潜在相互作用药物者。最近，评估标准风险新冠患者蛋白酶抑制（EPIC- SR）研究报告了阴性结果。

在奥密克戎变异株及其亚变异株占主导时，在真实世界中评估了奈玛特韦/利托那韦，在以色列≥65岁成人中看到显著保护作用。一项对2022年2月16日～3月31日在香港指定门诊就诊的新冠患者进行的回顾性队列研究发现，服用奈玛特韦/利托那韦的成人入院风险降低，尽管与EPIC-HR研究相比风险降低有所减弱。根据疫苗接种状况对参与者进行分层后发现，在接种疫苗的队列中，相对风险也有类似降低，但因基线时新冠住院或死亡风险较低，绝对风险的降低较小。观察性研究存在偏倚风险，包括残留混杂和时间偏倚。

在安大略省，截至2022年4月，奈玛特韦/利托那韦在社区中广泛供给患者，政府制定的临床标准为仅限于年龄较大、有合并症或疫苗接种不足患者。安大略省新冠科学咨询议事日程为当地临床医生提供了新冠治疗的指导，基于当时抗病毒药物供应有限，制定了更严格的高危标准，确保供应给最有可能受益的患者。在安大略接受奈玛特韦/利托那韦治疗的患者中，很大一部分被排除在EPIC-HR研究人群之外。评价奈玛特韦/利托那韦的观察数据，可以为未来政策和指南的制定提供信息。

队列研究：奈玛特韦/利托那韦的住院和死亡率低于未治疗者

发表在《CMAJ》的该研究，评估了奥密克戎及其亚型占主导地位时，奈玛特韦/利托那韦预防重症新冠的有效性。

这是一项在安大略省进行的基于人群的队列研究，纳入2022年4月4日～8月31日新冠聚合酶链反应检测呈阳性的所有年龄≥17岁居民。比较了接受奈玛特韦/利托那韦治疗的患者与未接受治疗的患者，主要结局测量了1～30天新冠住院或全因死亡，次要结局为全因死亡。

最终队列纳入177545例患者，8876例（5.0%）接受奈玛特韦/利托那韦治疗，168669例（95.0%）未接受治疗。

在应用稳定的逆处理概率加权法（IPTW）后，两组在人口学和临床特征方面达到了很好的平衡。

结果发现，奈玛特韦/利托那韦组患者住院或死亡率低于未治疗组（2.1% vs. 3.7%；加权OR 0.56）。

仅就死亡而言，加权OR为0.49。依据年龄、药物-药物相互作用、疫苗接种状况和合并症分层，研究结果相似。

为预防1例重症新冠病例，需治疗人数为62，这在各分层有所不同。

因此，奈玛特韦/利托那韦与新冠住院和死亡率显著降低相关，这支持其用于治疗有重症风险的轻症新冠患者。

低风险人群 奈玛特韦/利托那韦获益可能有限

上述研究中，2022年4月至8月，安大略省使用奈玛特韦/利托那韦与新冠住院或全因死亡率显著降低相关，需治疗人数为62人。该结果在对大多数年龄层、药物-药物相互作用、疫苗接种状况和合并症的分层中是一致的；然而，在年轻患者和重症新冠风险较低患者的绝对风险降幅大大降低。疫苗接种不足或未接种疫苗的患者以及70岁或以上的老年人受益最大。

EPIC-HR是唯一发表的奈玛特韦/利托那韦预防重症新冠的RCT，表明重症新冠的相对风险降低89%，绝对风险降低6%（需治疗人数=17）。该研究是在奥密克戎变异株出现之前进行，排除了接种疫苗和有药物-药物相互作用的患者。而本研究中的人群年龄较大，且几乎所有人都接种了疫苗，其中大多数人存在潜在药物-药物相互作用。

本研究观察到，奈玛特韦/利托那韦有显著临床获益，尽管益处小于EPIC-HR研究。这可能是由于患者群体、群体的潜在免疫力、病毒变体或研究设计有差异。

本研究观察到，在≥70岁队列中，2/3的患者存在潜在临床显著药物-药物相互作用，但考虑到数据来源的局限性，无法判断患者是否的确在同时服用潜在有相互作用的药物。研究提示有2级药物-药物相互作用的新冠患者奈玛特韦/利托那韦有效，处方医师和药师是评估和缓解药物-药物相互作用的关键人物。

总之，本研究支持奈玛特韦/利托那韦有效减少新冠住院和全因死亡，支持其用于治疗有重症风险的轻度新冠患者。但是，在低风险新冠人群中，奈玛特韦/利托那韦的健康获益可能有限。

（选题审校：何娜 编辑：余霞霞）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
CMAJ. 2023 Feb 13;195(6):E220-E226.
Population-based evaluation of the effectiveness of nirmatrelvir-ritonavir for reducing hospital admissions and mortality from COVID-19
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36781188/