重症监护室（ICUs）是细菌耐药重灾区，ICU中的免疫受损患者，更是让人担忧。

2023年2月，发表在《Intensive Care Med》的一项观察性前瞻性队列研究结果颠覆了我们认知，ICU中的免疫受损患者多药耐药（MDR）菌定植和感染的风险反而相对较小。

ICU本就是细菌耐药重地 其中免疫受损者或“雪上加霜”？

细菌耐药（AMR）已经对人类健康、食品安全和经济发展构成全球性威胁。ICUs是AMR出现和扩散的“主要源头”。危重症患者往往有MDR细菌定植和感染的风险因素，且常暴露于抗生素，导致持续的选择压力。此外，由于患者和医护人员密切接触，ICU中MDR细菌交叉传播风险增加。MDR细菌ICU获得性定植（ICU-MDR-col）与入住ICU时间延长有关，MDR细菌ICU获得性感染（ICU-MDR-inf）与有创机械通气（IMV）持续时间延长和死亡率升高有关。

在过去20年中，免疫受损危重症患者死亡率显著下降，这导致ICU医生普遍更相信这些患者能从重症监护中获益。因此，他们在典型ICU病例中的比例有所增加。免疫受损患者特别容易发生医疗相关感染（HAIs），其中很大一部分是由MDR细菌引起。因此，为免疫受损危重症患者选择合适的经验抗生素方案，是一个常见但具有挑战性的临床问题。通过对该人群AMR流行病学的详细了解，或可解决这一问题。

许多研究调查了导致免疫受损患者细菌感染中MDR生物体的流行情况。然而，很少有人关注ICU中的免疫受损患者，或者系统地将这些估计值与免疫受损患者队列中获得的估计值进行比较。几项研究表明，免疫抑制与ICU患者MDR病原体（包括耐万古霉素肠球菌（VRE）、耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌（CRAB）和其他革兰氏阴性菌）的定植和/或感染率较高有关。然而，一项单中心病例对照研究的单变量分析中，免疫抑制仅与ICU-MDR-col和ICU-MDR-inf相关，但在多变量分析中调整ICU住院前和住院期间抗生素暴露后，并非如此。

最新研究出人意料：免疫受损者ICU-MDR-col和/或ICU-MDR-inf发生率显著降低

发表在《Intensive Care Med》的该项研究，考察了免疫抑制对与MDR细菌相关的ICU获得性定植和感染（分别为ICU MDR col和ICU MDR inf）的影响。

这项观察性前瞻性队列研究在法国的8家ICU（所有ICU均为单人病房，组织特征相似）进行。所有ICU入住时间＞48小时的连续患者，无论其免疫状态如何，均纳入其中，并随访28天。患者入院时和随后每周接受MDR细菌定植的系统筛查。

免疫抑制被定义为活动性癌症或血液恶性肿瘤、中性粒细胞减少、实体器官移植、使用类固醇或免疫抑制剂、人类免疫缺陷病毒感染和遗传。

主要终点指标是复合结局发生率，包括ICU-MDR-col和/或ICU-MDR-inf。

纳入750名患者（65.9%男性，中位65岁），其中264名（35.2%）免疫受损。两组患者入住ICU的原因、严重程度评分以及在ICU期间暴露于侵入性装置和抗生素情况相似。

在调整中心和预先指定的基线混杂因素后，免疫受损患者的ICU-MDR-col和/或ICU-MDR-inf的发生率较低（调整后发生率比为0.68，95% CI 0.52～0.91）。单独考虑时，ICU MDR col的差异显著，但ICU-MDR-inf的差异不显著。

多药耐药菌在各组的分布相当，大多数肠杆菌对第三代头孢菌素耐药（约74%）。

因此，免疫受损患者复合结局（包括ICU-MDR-col和/或ICU-MDR-inf）发生率显著降低。这一发现表明接触防护和隔离措施有一定作用，可能对该人群的抗生素管理产生重要影响。

研究或具有重要实践意义

该项研究结论与研究人员最初的假设相矛盾。最初假设是基于最新调查的主要结果，即免疫受损患者入住ICU期间MDR细菌定殖和/或感染风险较高。例如，一项在美国16家ICU进行的病例对照研究中（n=298），免疫抑制与极端耐药革兰阴性杆菌引起的HAI独立相关（OR 1.55）。在一项针对日本10家中心HAP患者进行的前瞻性研究中（n=526），免疫抑制与MDR病原体独立相关（aOR 2.31）。在一项针对患有HAP和VAP的ICU患者进行的多中心研究中（n=2297），与免疫功能正常患者相比，免疫受损患者MDR细菌感染的发生率更高（OR 1.75）。

相反，研究人员在一项单中心病例对照研究中发现，在单变量分析中，免疫受损患者的ICU MDR inf和ICU MDR col发生率较高，但在调整ICU住院前和住院期间抗生素暴露后，结果并非如此。这表明，免疫受损患者ICU-MDR-col和ICU-MDR-inf风险增加的原因，可能是MDR细菌风险因素（如抗生素暴露）发生率较高，而不是其自身免疫功能低下造成。值得注意的是，在该项队列中，ICU-MDR-col和ICU-MDR-inf的发生率高于采用类似方法的其他研究，但该项结果大体上与研究人员所在中心之前进行的调查一致，其中ICU-MDR-col和ICU-MDR-inf的累计发生率分别为24.5%和19.5%。

导致ICU患者MDR细菌定植的主要因素是，通过抗生素压力选择内源性耐药菌株，以及由于医护人员与其他患者接触导致的交叉传播。由于免疫受损和免疫功能正常患者抗生素暴露情况相似，该项结果表明接触防护（CP）和隔离措施的潜在效果，这些措施在免疫受损患者中更常用，以防止MDR细菌的交叉传播。接触防护（使用手术服和手套）和隔离措施（使用单人间和使用正压空气）在重症监护中的效果，一直是一个激烈争论的问题，观察性和干预性研究的结果相互矛盾，取决于流行病学背景和所考虑的MDR细菌类型。尽管如此，对于已证实存在MDR细菌定植或感染的患者，国际推荐支持这些措施。

重要的是，医护人员对CP的实际依从性情况很难被准确监测，这使研究人员无法充分描述他们对研究队列中ICU-MDR-col和ICU-MDR-inf发生率的影响。

该项研究还阐明了免疫抑制对ICU患者MDR细菌定植和感染动力学的影响。正如既往研究显示，在该项队列的大多数病例中，特定MDR菌株的定植先于感染。这在免疫受损和免疫功能正常的患者中都是如此，表明定植受外部因素（如交叉传播）的影响比受免疫状态的影响更大。

最后，有文献表明，细菌的耐药性与毒力可能呈负相关性。因此，有人假设，免疫系统受损，对毒性较小菌株更为敏感，可能有利于AMR的出现。该项研究结果反驳了这一假设，因为免疫抑制与ICU-MDR-inf发病率更高无关。

除了单纯的描述性流行病学调查，该项研究还可能具有实际的治疗意义。由于既往记录的危重症患者中，免疫缺陷与MDR细菌呈正相关性，所以大多数指南建议，免疫受损患者在疑似医疗或ICU相关感染的情况下，应接受广谱抗生素治疗。如果在随后的研究中得到证实，该项研究结果将不会支持这样一种观点，即免疫受损患者MDR细菌定植和感染风险更高，这可能会对该人群的抗生素管理产生广泛影响。

未来的研究，应试图调查接触防护和隔离措施对该人群MDR细菌传播动力学的确切影响。

（选题审校：李欣亚 编辑：常路）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

（专家点评：我们一般认为免疫功能低下患者可能有更高的感染风险，但这篇研究的结果与我们的假设不一致。在这篇研究中，影响定植和感染率的因素可能更多的是一些外部因素，而患者本身免疫状态影响较小。值得对这一话题的研究进行进一步探讨和汇总。）

参考资料：
Intensive Care Med. 2023 Feb;49(2):154-165.
Relationship between immunosuppression and intensive care unit-acquired colonization and infection related to multidrug-resistant bacteria: a prospective multicenter cohort study
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36592202/