理论上，血管紧张素II上调会让重症新冠患者病情恶化，用药进行抑制或能改善预后。然而。2023年4月，发表在《JAMA》的一项正在进行的适应性平台随机临床研究却显示，实际上并非如此。

理论上减少血管紧张素II或可改善新冠预后

血管紧张素转换酶2（ACE2）在呼吸上皮和血管内皮中表达，既是RAS系统的中枢调节器，也是新冠病毒（SARS-CoV-2）入侵人类宿主的受体。病毒结合和其他机制引起的ACE2活性破坏，可能会导致新冠患者血管紧张素II上调。血管紧张素II可促进炎症、激活凝血、增加毛细血管通透性、上调纤维化反应、导致血管收缩，从而造成微循环功能障碍和通气/灌注错配。这些致病性反应是严重新冠的特征，因此，减少血管紧张素II可能会改善预后。

这一假设得到了新冠观察性和实验研究以及其他有关SARS-CoV-1引发急性肺损伤、脓毒症、误吸和呼吸机诱导肺损伤相关研究的支持。鉴于RAS和新冠病毒的直接相互作用，减少血管紧张素II可能对新冠有非常大的获益。

最新研究：危重新冠成人用ACE抑制剂或ARB 临床结局恐恶化

发表在《JAMA》的该项研究，旨在确定血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂（ARB）是否能改善新冠住院患者的预后。

2021 年3月16日至2022年2月25日，在7个国家的69个研究中心，721名危重症患者和58名非危重症住院成人被随机分配至RAS抑制剂或对照组，最终随访时间为2022年6月1日。

具体来说，患者被随机分组接受开放标签初始ACE抑制剂（n=257）、ARB（n=248）、ARB联合DMX-200（一种趋化因子受体-2抑制剂；n=10）或不接受RAS抑制剂（对照；n=264），持续时间长达10天。

主要结局指标是无需器官支持天数，即院内生存和21天内无心血管或呼吸支持的存活天数组成的复合指标。主要分析是贝叶斯累积逻辑模型。比值比（OR）大于1，表示结局有所改善。

2022年2月25日，出于安全考虑，停止招募受试者。

可获取主要结局数据的679名危重症患者，中位年龄56岁，239名参与者（35.2%）为女性。

危重症患者中，ACE抑制剂组（n=231）的中位（IQR）无器官支持天数为10天（-1～16），ARB组（n=217）为8天（-1～17），对照组（n=231）为12天（0～17）（与对照组相比，ACE抑制剂改善的中位调整OR为0.77[95% CI，0.58～1.06]，ARB改善的中位校正OR为0.76[95% CI，0.56～1.05]）。

与对照组相比，ACE抑制剂和ARBs使无器官支持天数恶化的后验概率分别为94.9%和95.4%。

ACE抑制剂组231名危重症患者中有166人（71.9%）院内生存，ARB组217人中有152人（70.0%）以及对照组231人中有182人（78.8%）。与对照组相比，ACE抑制剂和ARB使院内生存恶化的后验概率分别为95.3%和98.1%。

因此，这项研究中，在患有危重新冠成年人中，启动ACE抑制剂或ARB并没有改善临床结局，反而可能恶化临床结局。

非危重症患者结果尚不确定

在该项研究中，在住院的危重新冠患者中，启动ACE抑制剂或ARB治疗恶化无器官支持天数的概率为95%，主要是由于院内生存的差异。由于安全性担忧，招募工作被提前终止，对于非危重症患者以及ARB联合DMX-200治疗组的患者，研究结果尚不确定。

RAS激活可能导致急性低氧性呼吸衰竭患者（包括新冠）临床结局不佳。在新冠和其他严重呼吸道感染中，血管紧张素II上调，与疾病严重程度成比例。在SARS-CoV-2感染、SARS-CoV-1感染、脓毒症、误吸和呼吸机诱导的肺损伤的动物模型中，用ACE抑制剂或ARBs抑制血管紧张素II可改善呼吸和其他器官衰竭。观察性研究表明，与非使用者相比，ACE抑制剂和ARB当前使用者发生新冠和其他呼吸道感染后结局更为有利。然而，动物模型与人类宿主反应的相关性不一致，观察性研究存在偏倚风险。

分析表明，通过减少血管紧张素II的产生（ACE抑制剂）或阻断其作用（ARBs）来抑制血管紧张素Ⅱ，很大概率会恶化危重症患者的预后。在预先指定的亚组和因果森林治疗效果异质性分析中，在这些分析的基础上没有证据表明任何亚组获益。尽管在一些高危亚组的治疗中观察到院内生存存在下降的趋势，但没有明确的证据表明基线特征的差异效应支持机制假说。在次要结局中，尽管ACE抑制剂引发的情况不太明显，但ARB引发的血管加压和AKI更频繁。

疫情早期一项对162名新冠住院患者（不包括ICU患者）进行的研究中，与对照组相比，替米沙坦改善了生存并降低了炎症标志物；然而，登记被提前终止，限制了推断。在2022年一项针对205名患者进行的研究中，与安慰剂相比，氯沙坦并没有改善氧合和生存。2022年一项对规模较小且不完整的研究进行的荟萃分析发现，对新冠患者启动RAS抑制剂治疗生存无获益，重症患者出现低血压和AKI的频率更高。包括低风险患者的CLARITY研究，没有观察到替米沙坦对新冠住院患者有获益。

目前的研究纳入的危重症患者比例最高，他们患低血压和AKI的风险最大，这可能解释了为何伤害信号更明显。重要的是，既往的随机临床研究评估了病情较轻新冠住院患者继续vs停药RAS抑制剂，结果表明其继续服用是安全的，但在病情较重患者中存在不确定性。

总之，在危重新冠成年人中，启动ACE抑制剂或ARB并不能改善临床结局，反而可能恶化临床结局。

（选题审校：程吟楚 编辑：常路）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
JAMA. 2023 Apr 11;329(14):1183-1196.
Effect of Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitor and Angiotensin Receptor Blocker Initiation on Organ Support-Free Days in Patients Hospitalized With COVID-19: A Randomized Clinical Trial
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37039790/