临床指南的基本目标是帮助临床医生和患者做出困难的医疗决定。在欧洲，依从念珠菌血症诊断和管理的相关指南是否真的能改善患者结局，评估很少。2023年6月，发表在《Lancet Infect Dis》的一项研究发现，念珠菌血症90天死亡率高达43%，遵守指南建议或增加生存率。

念珠菌血症相关指南建议是否改善了患者结局 尚未被全面评估

包括念珠菌血症在内的侵袭性念珠菌病仍然是医院中最常见的侵袭性真菌感染，对男性和女性患者都有影响，全球每年发生约70万例侵袭性念珠菌病，欧洲每1000名重症监护病房（ICU）住院患者中有7.07例，估计欧洲每年总发病率为每10万人中有3.88例。

在ICU发生侵袭性念珠菌病的已知危险因素包括（腹部）手术；全肠外营养；肾脏替代疗法；中心静脉导管（CVC）；广谱抗生素；糖尿病；嗜中性白血球减少症；实体器官移植；有临床意义的肝脏、呼吸系统或心血管疾病；静脉注射毒品。

尽管在管理方面取得了进展，包括使用棘白菌素进行一线治疗和改进CVC管理，但侵袭性念珠菌病仍然与高死亡率相关。在欧洲每天发生的约79例病例中，估计有29例（37%）患者在诊断后第30天出现致命结果。念珠菌血症死亡率的预测因素包括年龄增长、原发源（即与CVC无关）、脓毒症或感染性休克。相比之下，早期适当的抗真菌治疗是有效的，感染专家咨询也是有效的（风险比[HR] 0.81 [95% CI 0.73～0.91]；倾向得分加权后P＜0.0001）。

念珠菌血症诊断和管理的国际指南的最终目标是改善患者的预后，但这些改善是否真的发生却很少得到评估。2018年，欧洲医学真菌学联合会（ECMM）引入了EQUAL评分（即ECMM评分来衡量疾病管理质量），可将指南的依从性程度量化，作为诊断和治疗管理质量的替代指标；EQUAL念珠菌评分是第一个公布的评分。该分数是根据两个最突出的念珠菌血症指南的建议得出的，即欧洲临床微生物学和传染病学会（ESCMID）指南和美国传染病学会（IDSA）指南。

在过去5年的单中心研究中，EQUAL念珠菌评分用于预测CVC相关念珠菌血症和热带念珠菌引起的念珠菌血症的死亡率；然而，尚未进行更大规模的多中心评估。

观察性队列研究：念珠菌血症死亡率接近一半 遵守指南建议或增加生存率

发表在《Lancet Infect Dis》的这项研究，旨在评估遵守治疗念珠菌血症的指南建议与结局的相关性。研究者报道了从念珠菌III期研究（Candida III study）中获得的结果。

在这项观察性队列研究中，64家参与医院分布在20个欧洲国家，每个国家符合条件的医院数量由人口规模决定，纳入2018年7月1日之后连续10名培养证实念珠菌血症的成年患者，并将数据输入ECMM念珠菌登记册（FungiScope CandiReg）。

来自64个机构的632例念珠菌血症患者被纳入研究。90天总死亡率为43% （265/617），Cox回归分析显示，年龄增加、入住重症监护病房、Charlson合并症指数评分升高、热带念珠菌为致病菌是死亡率的独立基线预测因子。

在多变量Cox回归分析中，调整基线预测因子后，EQUAL念珠菌评分仍然是死亡率的独立预测因子，即使将分析限制在诊断后存活超过7天的患者中（CVC患者，校正风险比1.08 [95% CI 1.04～1.11；P＜0.0001]；未使用的患者，每减少1分，1.09 [1.05～1.13]；P＜0.0001]）。

诊断念珠菌血症后的中位住院时间为15天（IQR 4～30），并且在621例患者中有100例（16%）患者因完成肠外治疗而延长住院时间。

与其他抗真菌药物治疗相比，最初的棘白菌素治疗与存活者较低的总死亡率和较长的住院时间相关。

虽然念珠菌血症患者的总死亡率很高，但该项研究表明，通过较高的EQUAL念珠菌评分反映，遵守临床指南建议可能会增加生存率。需要新的与目前的棘白菌素具有相似的活性，但具有更长的半衰期或口服生物利用度的抗真菌药物，以减少住院时间。

未来大部分念珠菌血症患者仍有潜在威胁 需要新型抗真菌药物

本研究发现的总死亡率为46%（90天死亡率为43%），其中37%可直接归因于念珠菌血症，这表明念珠菌血症仍然是对患者的主要威胁和医疗紧急情况。这一比例与先前报道的一样高，甚至略高。如德国一项研究的总死亡率为43%，其中26%的死亡率可归因于念珠菌血症；1997年~1999年，ECMM欧洲队列研究中新生儿和儿童的死亡率为37.9%；2006年~2008年，另一项ECMM欧洲队列研究中住院外科ICU患者的死亡率为17.8和38.8%。此外，据报道，在美国，念珠菌血液感染患者的90天粗死亡率为42.4%，是匹配对照中观察到的17.1%死亡率的两倍多。倾向评分匹配后，90天死亡率的归因风险差异为28.4%（HR 2.12，p＜0.001）。

本研究发现，即使在调整了基线风险因素（年龄、ICU入院情况、Charlson合并症指数和热带念珠菌）后，遵守国际指南建议仍是一个主要的保护因素。随着EQUAL念珠菌评分每降低1分，反映了对指南建议依从性的降低，CVC患者的死亡风险增加9%，无CVC患者的死亡风险增加8%。此外，未采取指南推荐的诊断或治疗措施的患者死亡率高于总体队列，强调了每一项指南推荐在成功管理念珠菌血症中的重要性。

在这项研究的人群中，许多已知的ICU中念珠菌感染的危险因素（例如，既往手术、全肠外营养、CVC、广谱抗生素、糖尿病、中性粒细胞减少症或实体器官移植）均存在相关比例。年龄增长、严重肝功能衰竭、侵袭性念珠菌病发病时的器官衰竭和感染性休克与念珠菌血症患者30天死亡率增加有关。在这项研究中，年龄的增加、Charlson合并症指数评分的增加、ICU住院和热带念珠菌作为致病病原体是念珠菌血症死亡率的独立基线预测因子。此外，在单变量模型中，由罕见的热带念珠菌引起的念珠菌血症，以及由新兴或罕见的念珠菌引起的念珠菌血症，特别是乳酒念珠菌、季也蒙念珠菌和耳念珠菌，也是重要的基线预测因子。除白色念珠菌外，念珠菌菌种的增加和新的耐药菌种的出现，包括但不限于金黄色念珠菌和耐氟康唑的念珠菌病，未来可能成为更大比例念珠菌血症患者的主要危险因素。虽然先前已证明，在倾向评分加权后，获得传染病咨询可预防死亡率的HR为0.81（p＜0.0001），该研究发现，即使在调整了基线危险因素后，传染病或微生物学专家的咨询对诊断后1天或2天内的死亡率尤其有保护作用（调整后风险比0.58；p＜0.0001）。当患者在诊断后存活时间超过3天时，咨询传染病或微生物学专家并不能转化为生存获益（调整后风险比0.72；p = 0.071）。

最后，该研究表明，最初的棘白菌素治疗与总生存期的增加有关，但也增加了住院时间。在不久的将来，这些患者的早期出院可能会受益于丰富的抗真菌通道。

总之，该研究发现，念珠菌血症的总死亡率仍然很高，遵守临床指南建议或可提高生存率。另外，因为没有口服唑类药物的替代品，目前用棘白菌素类治疗念珠菌血症的一线治疗不仅与总生存期的增加有关，而且与住院时间的延长有关。因此，需要口服生物利用度或半衰期更长的新型抗真菌药物，以便更早出院和门诊治疗，降低与住院相关的成本和风险（例如医院感染）。

（选题审校：应颖秋 编辑：余霞霞）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Lancet Infect Dis. 2023 Jun;23(6):751-761.
Guideline adherence and survival of patients with candidaemia in Europe: results from the ECMM Candida III multinational European observational cohort study
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37254300/