由新冠病毒（SARS-CoV-2）引起的重症新冠（COVID-19）患者，在重症监护室（ICU）停留时间较长，并暴露于广谱抗生素，但新冠对抗生素耐药性的影响尚不清楚。

2023年7月，发表在《Intensive Care Med》的一项在法国7家ICU进行的观察性前瞻性前-后对比研究，针对这一问题展开调查。

新冠疫情对细菌耐药性出现和传播的潜在影响引发担忧

新冠疫情于2020年2月蔓延至欧洲，导致ICU入住人数激增，危重患者的治疗发生深刻变化。重症新冠患者需要延长有创机械通气（IMV）的持续时间，并延长ICU住院时间。这些患者ICU获得性感染的发病率高，并且经常暴露于广谱抗菌药物，导致持续的抗生素选择压力。此外，由于员工短缺和患者过度集中，对感染预防和控制（IPC）政策的依从有限，可能促进了多药耐药（MDR）菌株在患者之间的交叉传播。因此，人们主要担心新冠大流行对细菌耐药性（AMR）的出现和传播的潜在影响。

AMR是一种对人类健康的新威胁，被称为“无声的流行病”。其负担在ICU中至关重要，ICU中继发感染有很大一部分归因于MDR菌株。MDR细菌ICU获得性定植（ICU MDR col）通常发生在感染之前，并与长期入住ICU有关。此外，MDR细菌ICU获得性感染（ICU MDR-inf）与IMV持续时间更长、死亡率更高和医疗费用增加有关。最后，由于MDR细菌携带可能持续数月，在ICU期间获得的耐药菌株可能在患者出院后携带至医院外，从而进一步加剧AMR的传播。

一些研究旨在调查新冠患者的AMR负担，但大多数研究都存在重要的方法学局限性，包括样本量有限、回顾性和单中心设计、新冠患者和对照组之间缺乏正式比较、未考虑采样偏倚和混淆变量。

最新研究揭开新冠对ICU MDR col/inf发生率影响

为了准确了解重症新冠患者的AMR流行病学，发表在《Intensive Care Med》的该项研究，将法国7家ICU的新冠患者与疫情前在同一ICU招募的近期前瞻性对照患者队列进行了比较。

前瞻性纳入ICU住院时间＞48小时且确诊感染新冠病毒的所有连续患者，并随访28天。患者在入院时以及随后的每一周，均接受MDR细菌定植的系统筛查。将新冠患者与来自相同ICU的近期前瞻性队列对照患者进行比较。

主要目的是研究新冠与复合结局指标累积发生率的相关性，复合结局指标包括与MDR细菌相关的ICU获得性定植和/或感染（分别为ICU-MDR-col和ICU-MDR-inf）。

2020年2月27日至2021年6月2日，纳入367名新冠患者和680名对照患者。调整预先指定的基线混杂因素后，组间ICU-MDR-col和/或ICU-MDR-inf的累积发病率无显著性差异（调整亚风险比[sHR]1.39，95% CI 0.91～2.09）。

当分别考虑这两种结局指标时，新冠患者的ICU-MDR inf发病率高于对照组（sHR 2.50，95% CI 1.90～3.28），但组间ICU-MDR-col的发生率没有显著差异（sHR 1.27，95% CI 0.85～1.88）。

与对照组相比，新冠患者ICU-MDR-inf的发病率增加。但考虑到包括ICU-MDR-col和/或ICU-MDR inf在内的复合结局时，该差异不显著。

全面描述抗生素暴露对ICU MDR col/inf发生率的影响 需进一步研究

上述研究结果与一项单中心回顾性病例对照研究一致。在该单中心回顾性病例对照研究中，新冠患者的ICU-MDR-col发病率与匹配的对照组在统计学上没有差异。在ICU-MDR-col主要与MDR菌株通过医护人员在患者之间交叉传播有关的理论框架中，新冠大流行引发的几项组织变革可能会以相反的方向改变ICU-MDR-col的发病率。一方面，由于新冠患者通常在实施严格IPC措施的专门病房接受治疗，因此假设加强手部卫生、使用个人防护设备（PPE）和采取措施减少患者接触可能降低了交叉传播事件的风险。另一方面，PPE的短缺（在新冠疫情暴发时在法国有记录）、由于医护人员工作量增加和患者过度集中而导致对IPC措施的遵守有限，以及诊断微生物学工作流程的破坏（导致感染MDR细菌的ICU患者延迟隔离）可能会促进MDR菌株在患者之间的传播。上述研究表明，它们的影响要么是单独的边际影响，要么在综合评估时相互平衡。

独立于耐药性表型，个体患者从定植到感染的转变主要受到解剖屏障和宿主免疫防御完整性的影响。关于解剖屏障，上述研究中的新冠患者暴露于侵入性设备和IMV的时间更长。关于宿主防御，已知新冠重症患者表现出获得性免疫抑制的特征，新冠患者和对照组的基线免疫抑制患者比例不同。

然而，IMV持续时间和免疫抑制均包括在多变量模型中，这表明这些变量可能不是新冠患者ICU-MDR-inf发病率增加的唯一因素。可以推测，类固醇，特别是地塞米松，可能也有作用，但研究人员和其他人已经证明，新冠患者与类固醇相关的继发性感染（尤其是VAP）的风险增加主要出现在ICU入住后的第3周，而在上述研究队列中，新冠患者和对照组之间ICU-MDR-inf发病率差异早在入住后1周就变得明显。值得注意的是，由于大多数新冠患者在2021年1月之前登记，其中只有2人接受了托珠单抗（或其他免疫调节剂）作为新冠特异性治疗。

抗生素暴露是与MDR细菌相关的医疗相关感染发生的关键驱动因素。许多研究显示，新冠疫情期间抗生素使用率（包括广谱方案）的增加和抗生素管理计划崩溃。这些处方模式可以通过以下方面得到解释：记录新冠患者早期细菌合并感染率高的初步报告（尽管在后来的多中心研究中没有证实这一点），区分这些患者气道定植和呼吸道感染的困难，以及这种态度得到了疫情暴发时发布的指南的支持。

然而，在ICU入住期间新冠患者和对照组的抗生素暴露（比例和持续时间方面）是相似的，在多变量回归模型中解释了ICU入住前接受抗生素治疗的患者比例的差异。全面描述抗生素暴露对ICU MDR col/inf发生率的影响，超出了上述研究范围，需要进一步研究剂量、范围和给药途径如何影响ICU患者的AMR流行病学。

（选题审校：李欣亚 编辑：常路）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Intensive Care Med. 2023 Jul;49(7):796-807.
Relationship between COVID-19 and ICU-acquired colonization and infection related to multidrug-resistant bacteria: a prospective multicenter before-after study
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37326645/