高剂量美法仑（HDM）对多发性骨髓瘤（MM）细胞存活的影响尚未得到很好的表征。2023年4月，发表在《Blood》的一项研究发现，HDM组在复发时的突变明显更多，新发的突变通常与DNA损伤和双链断裂相关。

HDM可提高MM的无进展生存期，但美法仑是一种破坏DNA的烷基化剂；因此，研究者通过分析IFM 2009研究中诊断和复发时收集的配对MM样本，评价了其对存活骨髓瘤细胞的突变影响。对68例患者的样本进行了深度全基因组测序，其中43例患者接受RVD（来那度胺、硼替佐米和地塞米松）治疗，25例患者接受RVD+HDM治疗。尽管两组在诊断时的突变数量相似（7137 vs 7230；P=0.67），但HDM组在复发时的突变明显更多（9242 vs 13383，P=0.005）。没有观察到拷贝数改变频率或结构变异频率发生变化。新发的突变通常与DNA损伤和双链断裂相关，主要发生在转录链上。使用这种独特模式的机器学习模型以高灵敏度、特异性和积极的预测值，预测了将接受HDM的患者。克隆进化分析显示，所有接受HDM治疗的患者都有克隆选择，而在RVD患者中则观察到静态进展。在HDM队列中，亚克隆突变的比例明显更高。有趣的是，接受HDM治疗并获得完全缓解（CR）的患者在复发时有更多的突变，但其存活率与接受RVD治疗并获得CR的患者相似。这种相似性可能是由于HDM复发样本中有更多的新抗原。总体而言，本研究确定了与HDM相关的基因组变化增加，并为进一步理解克隆复杂性提供了理论依据。

（选题审校：胡杨 编辑：余霞霞）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Blood. 2023 Apr 6;141(14):1724-1736
High-dose melphalan treatment significantly increases mutational burden at relapse in multiple myeloma
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36603186/