免疫检查点抑制剂已成为晚期黑色素瘤的首选一线治疗，并在约50%的患者中产生持久的抗肿瘤应答。2023年8月，美国和澳大利亚学者在《JAMA Netw Open》发表了辅助抗PD-1治疗高风险可切除的黑色素瘤后延长随访的慢性免疫相关不良事件结果。

重要性：抗程序细胞死亡-1（抗PD-1）作为高风险可切除黑色素瘤的辅助治疗，可改善无复发生存率。然而，它可能导致免疫相关不良事件（irAE），在接受辅助抗PD-1治疗的高风险黑色素瘤患者中，约40%会出现慢性irAE。

目的：旨在确定辅助抗PD-1治疗造成的慢性irAE的发生率、特征和长期结局。

设计、地点和参与者：这项回顾性、多中心队列研究分析了2015年～2022年晚期和转移性黑色素瘤接受辅助抗PD-1治疗的患者，这些患者来自美国和澳大利亚的6个机构，在停止治疗后至少有18个月的可评估随访（范围，18.2~70.4个月）。

主要结局和测量指标：慢性irAE（定义为停止治疗后持续至少3个月）的发生率、谱系和最终缓解 vs 持续性。描述性统计用于分析分类变量和连续变量。Kaplan-Meier曲线评估生存率，Wilson评分区间用于计算构成比的CI。

结果：318例患者中，190例（59.7%）为男性（中位（IQR）年龄61（52.3~72.0）岁），270例（84.9%）为皮肤原发，237例（74.5%）就诊时为IIIB或IIIC期。此外，226例（63.7%）在治疗期间发生急性irAE，其中3~5级irAE 44例（13.8%）。147例（46.2%；95% CI，0.41~0.52）出现慢性irAE，在停止治疗后持续至少3个月，其中74例（50.3%）为2级或以上，6例（4.1%）为3~5级，100例（68.0%）有症状。通过长期随访（中位（IQR），1057（915~1321）天），54例患者（36.7%）出现慢性irAE缓解（从抗PD-1开始到缓解的中位（IQR）时间为19.7（14.4~31.5）个月，从停止抗PD-1到缓解的中位时间为11.2（8.1~207）个月）。在末次随访时存在持续性irAE的患者中（原始队列中的93人（29.2%）；95% CI，0.25~0.34）；2级或以上55例（59.1%）；有症状的41例（44.1%）；24人（25.8%）使用治疗性全身类固醇（16人（67%）使用替代类固醇治疗垂体炎（8人（50%））和肾上腺功能不全，42人（45.2%）使用其他治疗。在54名患者中，最常见的持续性慢性irAE为甲状腺功能减退（38；70.4%）、关节炎（18；33.3%）、皮炎（9；16.7%）和肾上腺功能不全（8；14.8%）。此外，54例（17.0%）出现持续性内分泌疾病，48例（15.1%）出现非内分泌疾病，9例（2.8%）同时出现这两种疾病。在接受额外免疫治疗的37名慢性irAE患者中，25人（67.6%）对慢性irAE没有影响，而12人（32.4%）出现慢性毒性发作。20名患者（54.1%）出现明显的irAE。

结论和意义：在这项针对318名接受辅助抗PD-1治疗的患者进行的队列研究中，慢性irAE很常见，影响不同的器官系统，并且长期随访时一直持续，需要类固醇和额外治疗。这些结果强调了在考虑辅助治疗时需要注意持续毒性作用的可能性，以及长期监测和管理的必要性。

（选题审校：何娜 编辑：丁好奇）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
JAMA Netw Open. 2023 Aug 1;6(8):e2327145
Extended Follow-Up of Chronic Immune-Related Adverse Events Following Adjuvant Anti-PD-1 Therapy for High-Risk Resected Melanoma
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37535354/