EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗后出现疾病进展的EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者，信迪利单抗+贝伐单抗生物类似物IBI305+化疗或可成为新的治疗策略。2023年7月，发表在《Lancet Respir Med》的ORIENT-31试验第二次中期分析结果显示，信迪利单抗+IBI305+化疗持续获益。

背景：在ORIENT-31试验的第一次中期分析中，与仅化疗相比，信迪利单抗联合贝伐单抗生物类似物IBI305+化疗（培美曲塞和顺铂）显著改善了EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗后疾病进展的EGFR突变非鳞状NSCLC患者的无进展生存期。然而，将抗PD-1或PD-L1抗体添加到化疗中，在该患者群体中的获益尚不清楚，全球3期试验没有前瞻性证据。研究者报告了预先指定的信迪利单抗联合化疗vs仅化疗的无进展生存期的第二次中期分析结果、信迪利单抗联合IBI305+化疗的更新结果、初步总生存期结果。

方法：这项双盲、随机、安慰剂对照、3期试验在中国52个中心进行，纳入18~75岁的局部晚期或转移性（根据美国癌症联合委员会第八版，IIIB、IIIC或IV期）EGFR突变非鳞状NSCLC患者，这些患者在EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗后出现了疾病进展（根据实体瘤反应评估标准1.1版[RECIST 1.1]），具有至少1处可测量的病变（根据RECIST 1.1）。使用交互式网络反应系统，以1:1:1的比例将患者随机分配至在每3周一个周期的第1天共4个周期接受信迪利单抗（200 mg）+IBI305（15mg/kg）+培美曲塞（500mg/m2）和顺铂（75mg/m2）组，信迪利单抗+化疗组或仅化疗组，然后接受信迪利单抗、IBI305和培美曲酶维持治疗。所有研究药物均通过静脉给药。主要终点是由独立放射学审查委员会评估的意愿治疗人群的无进展生存期。

结果：2019年7月11日~2022年3月31日，对1011名患者进行了筛查，476名患者被随机分组（信迪利单抗+IBI305+化疗组158人，信迪利单抗+化疗组158人，仅化疗组160人）。信迪利单抗+IBI305+化疗组、信迪利单抗+化疗组、仅化疗组的无进展生存期的中位随访时间分别为12.9个月（IQR，8.2~17.8）、15.1个月（8.0~19.5）和14.4个月（9.8~23.8）。与仅化疗相比，信迪利单抗+化疗显著改善了无进展生存期（中位5.5个月[95% CI，4.5~6.1]vs 4.3个月[4.1~5.3]；HR，0.72[95% CI，0.55~0.94]；双侧P=0.016）。与仅化疗相比，信迪利单抗+IBI305+化疗可维持显著的无进展生存获益（中位7.2个月[6.6~9.3]；HR，0.51[0.39~0.67]；双侧P＜0.0001）。数据截止时（2022年7月4日），信迪利单抗+IBI305+化疗组的中位总生存期为21.1个月（95% CI，17.5~23.9）（HR，0.98[0.72~1.34]），信迪利单抗+化疗组为20.5个月（15.8~25.3）（0.97[0.71~1.32]），仅化疗组为19.2个月（15.8~22.4）。调整交叉后，信迪利单抗+IBI305+化疗vs仅化疗的HR范围为0.79（0.57~1.09）~0.84（0.61~1.15），信迪利单抗+化疗vs仅化疗的HR范围为0.78（0.57~1.08）~0.44（0.61~1.16）。安全性结果与第一次中期分析结果基本一致；特别是，信迪利单抗+IBI305联合化疗组、信迪利单抗+化疗组、仅化疗组分别有88/158人（56%）、64/156人（41%）和79/160人（49%）发生了3级或以上治疗相关不良事件。

结论：这是第一项前瞻性3期试验，显示了抗PD-1抗体+化疗在酪氨酸激酶抑制剂治疗后疾病进展的EGFR突变NSCLC患者中的获益。与仅化疗相比，信迪利单抗+培美曲塞+顺铂显示出无进展生存期显著且有临床意义的改善，并具有最佳的安全性特征。在具有额外8个月随访的该第二次中期分析中，与仅化疗相比，信迪利单抗+IBI305+化疗继续显示出无进展生存获益。

（选题审校：姜丹 编辑：余霞霞）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Lancet Respir Med. 2023 Jul;11(7):624-636
Sintilimab plus chemotherapy for patients with EGFR-mutated non-squamous non-small-cell lung cancer with disease progression after EGFR tyrosine-kinase inhibitor therapy (ORIENT-31): second interim analysis from a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37156249/