绝经和2型糖尿病，这两个因素均对骨折风险不利。明星降糖药钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT-2i）因其独特机制，也引发人们对其不利于骨骼的担忧。

那么，对于本就处于较高骨折风险的绝经后2型糖尿病患者，使用SGLT-2i是否加剧骨折风险呢？2023年9月，发表在《JAMA Netw Open》的一项全国性、基于人群的队列研究，给出答案。

绝经后2型糖尿病患者 SGLT-2i是否加剧骨折担忧？

绝经后个体因雌激素水平下降会破坏骨代谢的体内平衡，进而导致骨折风险增加。如果这些人同时患有2型糖尿病，则骨折风险可能会进一步增加，因为2型糖尿病本身是骨折的独立危险因素。因此，在选择最佳的血糖控制药物方案时，应仔细权衡潜在的骨折风险。

几个关键的随机临床试验已经证明了SGLT-2i的心肾获益。然而，由于其通过肾近端小管控制血糖的独特机制，SGLT-2i还可能影响钙和磷酸盐的稳态，从而可能对骨矿物质密度造成危害。为了支持这一观点，一项特殊的具有里程碑意义的SGLT-2i 试验报告称，与安慰剂相比，SGLT-2i显著增加了骨折发生率（风险比[HR]，1.26；95% CI，1.04～1.52）。然而，最近的荟萃分析发现，SGLT-2i和骨折之间没有显著的相关性。虽然目前开展了几项观察性研究，但没有一项研究专门评估了绝经后个体使用SGLT-2i与骨折风险之间的相关性。

与DPP-4i和GLP-1RA相比 SGLT-2i与骨折风险增加无关

发表在《JAMA Netw Open》这项研究，目的是在绝经后2型糖尿病患者中，分别评估SGLT-2i与以肠促胰岛素为基础的二肽基肽酶4抑制剂（DPP-4i）和胰高血糖素样肽1受体激动剂（GLP-1RA）相关骨折的风险。

这项新使用者队列研究使用了2013年1月1日至2020年12月31日韩国全国报销数据。将绝经后2型糖尿病患者（年龄≥45岁）纳入研究对象。

暴露为SGLT-2i或对照药物的新使用者。

主要结局是整体骨折，包括椎体、髋关节、肱骨和桡骨远端骨折。患者从用药后第一天开始随访，直到最早的结局发生、停药（90天宽限期）或换药、死亡或研究期结束。倾向评分精细分层后，使用加权Cox模型估计风险比（HR）及其95% CI。

在37530名（平均[SD]年龄，60.6[9.7]岁）和332004名（平均[SD]年龄，60.6[9.9]岁）SGLT-2i和DPP-4i的新使用者中，SGLT-2i vs DPP-4i的整体骨折发生率较低（加权HR，0.78；95%CI，0.72～0.84）。

在111835名（平均[SD]年龄，61.4[9.8]岁）和8177名（平均[SD]年龄，61.1[10.3]岁）SGLT-2i和GLP-1RA的新使用者中，SGLT2i vs GLP1RA与整体骨折风险增加无关（加权HR，0.92；95% CI，0.68～1.24）。

几个亚组和敏感性分析的结果与主要分析的结果一致。

这项基于人群的队列研究表明，在绝经后2型糖尿病患者中，与DPP-4i和GLP-1RA相比，SGLT-2i与骨折发生率的增加无关。

机制仍待了解

据了解，没有研究、试验或观察专门调查绝经后2型糖尿病患者SGLT-2i骨折的风险，因此很难与现有数据进行正式比较。但本研究与一些间接比较提供依据的研究是一致的。除卡格列净外，SGLT-2i的一些随机临床试验和CANVAS试验后的荟萃分析发现，几乎没有证据表明SGLT-2i有骨折风险。

迄今为止，两项观察性研究评估了2型糖尿病患者与SGLT-2i相关的骨折风险。第一项队列研究使用了美国医疗保险报销数据，发现与DPP-4i（HR，0.88；95% CI，0.68～1.12）和GLP1RA（HR，1.10；95%CI，0.83～1.45）相比，66岁及以上的女性个体使用SGLT-2i与骨折风险增加无关。另一项使用英国临床实践研究数据链接的队列研究报告了类似的结果，在40岁或以上的女性个体中，使用SGLT-2i vs DPP-4i与骨折风险增加无关（HR，0.88；95% CI，0.67～1.17）。虽然这些既往队列研究没有专门调查绝经后个体，但这些研究在女性个体中的年龄界限支持本研究结果，即使用SGLT-2i骨折风险没有增加。然而，需要在这一人群中进行更多的研究来证实本研究结果。

生物学上，SGLT-2i可能通过增加近端小管对磷酸盐的重吸收而潜在破坏血清中钙和磷酸盐的稳态，从而对骨骼产生有害影响并导致骨骼脆弱。考虑到绝经后个体雌激素水平的下降和随之而来的骨代谢稳态的破坏，这种风险预计会进一步加剧。此外，SGLT-2i可通过体重减轻间接提高骨转换。在脂肪组织减少后，已发现骨转换的既定指标骨钙素和I型胶原的C端末端肽水平升高，可能对骨矿物质密度产生有害影响。尽管具有这样的生物学合理性，但本研究结果发现，SGLT-2i对整体骨折具有适度的潜在保护作用，这可能是由于SGLT-2i在晚期糖尿病骨胶原纤维中晚期糖基化终产物积累引起的骨代谢受损的过程中起到作用。持续的高血糖加速了晚期糖基化终产物的形成，如戊苷和n -羧甲基赖氨酸，其有助于骨微环境中的氧化应激，促进胶原交联，使骨变硬，更容易骨折。一些研究报道，SGLT-2i通过改善葡萄糖毒性作用，对晚期糖基化终产物-晚期糖基化终产物信号通路受体表现出抑制作用，从而对骨折具有保护作用。然而，关于SGLT-2i、DPP-4i和GLP-1RA在骨代谢稳态中的确切生物学机制仍有待了解。因此，需要进一步的研究来更好地阐明这一观察结果。

总之，即使在骨折风险较高的人群中，SGLT-2i的骨折风险与肠促胰岛素类药物相似或更低，这为医疗人员的临床决策提供了帮助。

（选题审校：何娜 编辑：余霞霞）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
JAMA Netw Open. 2023 Sep 5;6（9）:e2335797.
Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitors vs Incretin-Based Drugs and Risk of Fractures for Type 2 Diabetes
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37751205/