人们担心胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）可能会增加胰腺癌风险。

2024年1月，以色列学者发表在《JAMA Netw Open》的一项研究，考察了2型糖尿病患者使用GLP-1RA与胰腺癌风险的相关性。

GLP-1RA是否增加胰腺癌风险 结果不一

一些研究发现服用GLP-1RA的患者胰腺炎和胰腺癌的风险增加后，引发担忧。随后，美国食品药品监督管理局（FDA）就胰腺安全性发出警告，敦促患者和医疗保健专业人员向FDA医疗观察项目报告涉及肠促胰岛素模拟物的不良事件。应FDA的要求进行的两项短期体内研究和对病例报告的系统评价进一步增加了人们对GLP-1RA治疗对外分泌胰腺可能产生的不良影响（导致胰腺酶升高和急性胰腺炎）的担忧。

尽管如此，最近的荟萃分析，仅纳入评判胰腺炎不良事件的试验，既未显示GLP-1RA与急性胰腺炎的相关性，也未显示与胰腺癌的相关性。2016年发表的两项大型队列研究也报告了阴性结果。另外3项随机临床试验（RCT）和观察性研究的荟萃分析报告，使用GLP-1RA与胰腺炎或胰腺癌之间无相关性，但第1项观察到胆结石风险增加。然而，研究者注意到了以上研究的主要局限性，如平均随访时间相当短（随机对照试验中＜2年，观察性研究中＜5年）、样本量有限和各种时间相关偏倚。最近，使用FDA不良事件报告系统（FAERS）数据库描述的2004年～2020年GLP-1RA vs其他降糖药（GLM）的胰腺癌风险增加。

队列研究：证据不支持GLP-1RA治疗开始后7年内胰腺癌发病率增加

发表在《JAMA Netw Open》的本研究，旨在探讨GLP-1RA治疗与9年随访中胰腺癌发病率的相关性。

在这项基于人群的历史队列研究中，以色列最大的国家授权卫生组织Clalit Healthcare Services保险的2型糖尿病成年患者（年龄21～89岁）从2009年GLP-1RA在以色列可及开始进行随访，直到胰腺癌诊断、死亡、到90岁或随访结束（2017年12月）。2022年6月～2023年11月分析数据。

将GLP-1RA治疗与基础胰岛素进行比较。

在离散时间内实施的Cox模型中，根据GLP-1RA和基础胰岛素的加权累积暴露量，比较胰腺癌的发病率，随访开始于糖尿病诊断后2年，并调整混杂因素。在敏感性分析中，分别使用倾向得分匹配配对新用户设计和流行新用户设计进行比较。由于存在反向因果偏倚的风险，强调了用药后第5年～第7年的结果。

在对543595名平均（SD）年龄为59.9（12.8）岁的糖尿病患者（277502名女性[51%]）进行的3290439人-年的累积随访中，1665名患者被诊断出患有胰腺癌。总共有33777名患者（6.1%）使用GLP-1RA，106849名患者（19.7%）使用基础胰岛素。

在所有其他特征（包括年龄、性别、种族背景、社会人口学状态、基线体重指数、吸烟史、胰腺炎史、其他GLM治疗史和糖尿病持续时间）相同的情况下，与既往第5年～第7年基础胰岛素相比，GLP-1RA每日增加1个规定剂量使用与胰腺癌风险相关的估计危险比（HR）为0.50（95% CI，0.15～1.71）。新使用者和流行新使用者设计显示，从GLP-1RA开始后的第5年起，与基础胰岛素相比，HR分别为0.52（95% CI，0.19～1.41）和0.75（95% CI，0.37～1.53）。

这项针对2型糖尿病成人的历史队列研究，不支持GLP-1RA治疗开始后7年内胰腺癌发病率增加。然而，在开始治疗后7年以上，仍需监测胰腺癌风险。

既往系统评价和荟萃分析结果

本研究对9年随访期内新诊断糖尿病患者的大型队列进行分析，超过33000名GLP-1RA使用者和相当多的胰腺癌事件似乎不支持与GLP-1RA使用相关的胰腺癌风险的增加。其他出版物与本研究结果一致。在一项巢式病例对照研究中，中位随访时间为1.3～2.8年，共274例胰腺癌事件，与磺脲类药物相比，使用GLP-1RA与胰腺癌风险增加无关（调整HR，1.13；95% CI，0.38～3.38）。

在一项纳入113项关于GLP-1RA安全性的试验的系统评价中，GLP-1RA的胰腺炎和胰腺癌的发病率与对照组中观察到的发病率无显著差异（分别为比值比[OR]，0.93；95% CI，0.65～1.34，和0.94；95% CI，0.52～1.70）。然而，胆结石风险显著增加（OR，1.30；95% CI，1.01～1.68）。

2018年发表的一项系统评价和荟萃分析纳入4项主要的GLP-1RA心血管安全性试验，这些试验对包括胰腺炎和胰腺癌在内的多种安全性信号进行了判定，与安慰剂相比，不支持与GLP-1RA治疗相关的胰腺炎（OR，0.90；95% CI，0.63～1.28）或胰腺癌（HR，0.83；95% CI，0.33～2.11）的增加。

在另一项将GLP-1RA作为干预的随机试验进行的系统评价和荟萃分析中，纳入了12项试验，共36397名患者。与其他治疗相比，GLP-1RA似乎未增加胰腺癌风险（OR，1.06；95% CI，0.67～1.67；I2=14%）。

总之，在50多万糖尿病成人的历史队列中，未发现任何令人信服的证据表明使用GLP-1RA后胰腺癌风险增加。

（选题审校：何娜 编辑：丁好奇）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
JAMA Netw Open. 2024 Jan 2;7(1):e2350408.
Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists and Pancreatic Cancer Risk in Patients With Type 2 Diabetes
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38175642/