糖尿病患者可能发生高钾血症，尤其是慢性肾病（CKD）患者。糖尿病肾病患者使用SGLT-2i和RAASi及其联合方案，对高钾血症风险的影响几何？

2023年8月，中国学者发表在《Clin J Am Soc Nephrol》的一项网络meta分析，考察了SGLT-2i和RAASi及其联合对糖尿病肾病患者高钾血症风险的影响。

SGLT-2i和RAASi及其联合方案对高钾血症风险的影响 有待探究

糖尿病影响30%～40%的肾衰患者，在美国和中国被认为是肾功能障碍的主要原因。糖尿病肾病是糖尿病最常见的微血管并发症，影响中国34%～49%的糖尿病患者。糖尿病肾病患者患高钾血症的风险很高，随着CKD进展和肾功能恶化，高钾血症会进一步增加。eGFR为15～29ml/min/1.73m2的糖尿病肾病患者的高钾血症患病率是eGFR≥90ml/min/1.73m2患者的16.5倍。高钾血症的发生通常与致命不良事件相关，如心律失常、心脏骤停和猝死。

血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体阻滞剂（ARB）由于在肾脏保护和血压控制方面具有有效性，已被公认为糖尿病肾病的主要治疗方法。

最近，钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT-2i）和新型盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）等新药在糖尿病肾病中取得进展。多中心随机对照试验（RCT）已证实，SGLT-2i和MRA对糖尿病肾病具有心肾获益。同时，在最新的改善全球肾脏病预后（KDIGO）指南中，鉴于SGLT-2i的心肾保护作用，其已被列为I级推荐和A级证据。美国糖尿病协会指南也建议使用新型MRA非奈利酮来减少糖尿病患者的CKD进展和心血管事件。肾素抑制剂，如阿利吉仑，通过降低醛固酮水平和氧化应激发挥获益作用；然而，ALTITUDE试验未能确定更好的肾脏或心血管结局。

除了治疗作用外，肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂（RAASi），即ACEIs/ARBs、肾素抑制剂和MRAs，以及SGLT-2i，都在肾脏中具有调节结合位点，可干扰电解质和水代谢，导致失衡，尤其是血清钾。据报告，单剂ACEI或ARB及联合使用会增加高钾血症的发生率，通常会导致糖尿病肾病患者的治疗药物中断或剂量减少，但会加速疾病进展。

与安慰剂相比，在新型MRA（非奈利酮或艾沙利酮）的临床试验中也观察到类似困境。SGLT-2i对血清钾的干扰尚不清楚。有报道称，卡格列净与血清钾浓度小幅升高相关，尤其是在肾功能下降并同时使用RAASi的患者中。然而，其他关于SGLT-2i的研究未能发现血钾变化，一些研究甚至观察到高钾血症的减少。

网络meta分析：MRA增加高钾血症的额外风险 SGLT-2i则有相反作用

发表在《Clin J Am Soc Nephrol》的本网络meta分析，研究了SGLT-2i和RAASi的各种联合方案对糖尿病肾病高钾血症发生的影响。

使用网络meta分析的随机效应模型比较高钾血症的风险，结果用95%置信区间（CI）和比值比（OR）表示。使用累积排序概率下表面积对所有药物及其与安慰剂的组合的比较效果进行排名。

总共纳入27项符合条件的研究，包括43589名糖尿病肾病参与者。主要研究结果表明，与安慰剂（OR，6.08；95% CI，2.30～16.08）、ACEI（OR，3.07；95% CI，1.14～8.31）、ARB（OR，2.57；95% CI，1.10～6.02）、SGLT-2i（OR，9.22；95% CI，2.99～28.46）、肾素抑制剂+ACEI/ARB（OR，2.23；95% CI，1.14～4.36）或SGLT-2i+ACEI/ARB（OR，4.10；95% CI，2.32～7.26）相比，在ACEI或ARB的基础上使用MRA可显著增加高钾血症的发生率。

不同代MRA的亚组分析发现，螺内酯与ACEI/ARB联合使用的风险最高，甚至高于ACEI与ARB联合使用（OR，2.89；95% CI，1.26～6.63）。此外，与ACEI（OR，0.33；95% CI，0.12～0.91）、ARB（OR，0.28；95% CI，0.13～0.61）、双重RAASi（ACEI联合ARB；OR，0.17；95% CI，0.06～0.47）或MRA或肾素抑制剂联合ACEI/ARB（OR，0.11；95% CI，0.04～0.33；OR，0.24；95% CI，0.08～0.76）相比，SGLT-2i的高钾血症发生率显著降低。

此外，将SGLT-2i添加到MRA和ACEI/ARB的组合中，以及不同RAASi的组合，均可显著减少高钾血症的发生。

在可潜在升高糖尿病肾病患者血清钾的治疗药物中，MRA增加了高钾血症的风险，而SGLT-2i则有相反作用，甚至可以逆转包括MRAs在内的联合方案引起的血清钾升高。

非甾体MRA药物的长期疗效和安全性仍需验证

SGLT-2i联合RAASi已是主流，但对血清钾的影响尚不清楚或有争议。该网络meta分析调查了RAASi和/或SGLT-2i在糖尿病肾病成年患者中单次或联合使用的影响。MRA联合ACEI/ARB显著增加高钾血症风险，而SGLT-2i则发挥了相反的作用，甚至似乎消除了包括MRA在内的联合用药方案引起的风险增加。

在糖尿病肾病的联合治疗方案中，MRA似乎增加高钾血症风险。研究者未发现单独使用MRA会增加高钾血症的发生率，这与一项既往研究一致。当与ACEI/ARB联合使用时，高钾血症的风险明显高于单独使用SGLT-2i、ACEI、ARB或安慰剂。此外，与安慰剂相比，肾素抑制剂联合ACEI/ARB具有更高的高钾血症风险，但低于MRA+ACEI/ARB。这可能是由于MRA在ACEI或ARB的基础上抑制醛固酮受体，从而进一步减少尿钾排泄所致。

ACEI和ARB的分析结果也与既往研究结果大致相似。值得注意的是，本研究结果表明，在糖尿病肾病人群中，联合使用ACEI和ARB会显著增加高钾血症风险。此外，既往ONTARGET研究和VA Nephron-D研究发现，联合用药对肾脏终点没有额外获益，反而显著增加不良事件风险；因此，不鼓励联合使用ACEI和ARB。

不同代的MRA对高钾血症风险的影响各不相同。与既往研究类似，本研究发现，虽然与安慰剂相比，非奈利酮、艾沙利酮或螺内酯联合ACEI/ARB会增加患者高钾血症风险，但螺内酯的作用最为明显。未观察到依普利酮可引起高钾血症增加，这与既往对CKD患者醛固酮拮抗剂的meta分析相似。然而，也有报道称依普利酮会增加高钾血症风险，尤其是在同时接受ACEI/ARB或肾功能受损的患者中，他们的肾功能比本网络分析中的患者差。

非甾体MRA的出现打破了传统甾体MRA药物因耐受性差和常见副作用而使用受限的困境。越来越多的数据证实，在ACEI/ARB基础上使用非甾体MRA是安全的，但有必要进一步评估各种非甾体药物的长期有效性和安全性。

本研究为SGLT-2i、MRA和ACEI/ARB在糖尿病肾病中的联合应用提供了额外依据。未来有必要进行验证研究，确定这些药物在预防高钾血症方面的长期有效性。

（选题审校：何娜 编辑：丁好奇）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Clin J Am Soc Nephrol. 2023 Aug 1;18(8):1019-1030.
Influence of SGLT2i and RAASi and Their Combination on Risk of Hyperkalemia in DKDA Network Meta-Analysis
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37256921/