PD-1联合HER2阻断剂+化疗对HER2阳性胃食管癌无进展生存期和总生存期有效性的证据很少。2023年12月，发表在《Lancet》的一项研究，带来更多证据。

KEYNOTE-811研究第一次中期分析：添加帕博利珠单抗具有更好的客观应答

大约1/4的胃和胃食管交界处腺癌的特征是人表皮生长因子受体（HER）酪氨酸激酶异常激活。在携带HER2（也称为ERBB2）扩增或HER2蛋白过表达的癌症患者中，推荐将抗HER2抗体曲妥珠单抗联合细胞毒性化疗（氟嘧啶和铂类）作为一线治疗。临床前研究显示，靶向肿瘤抗体与PD-1抑制的组合可改善免疫浸润、T细胞应答，并有助于克服耐受性树突状细胞，转化为对HER2阳性胃食管癌患者使用帕博利珠单抗、曲妥珠单抗和化疗的有意义的应答。在HER2阴性、转移性胃食管癌患者中，与一线化疗相比，抗PD-1抗体可提高生存率，在PD-L1联合阳性评分（CPS）为1或更高的肿瘤患者中可观察到增强的获益。

随机3期KEYNOTE-811研究的第一次中期分析显示，与添加安慰剂相比，在曲妥珠单抗+氟嘧啶和铂类化疗的基础上添加帕博利珠单抗具有更好的客观应答。

KEYNOTE-811研究第二次和第三次中期分析数据出炉

在这里，研究人员报告了KEYNOTE-811研究方案指定的后续中期分析结果。

随机3期KEYNOTE-811研究纳入全球20个国家和地区的168家医疗中心。既往未接受一线治疗的18岁或以上局部晚期或转移性HER2阳性胃食管交界处腺癌患者，通过综合交互式语音反应和网络反应系统，被随机分配（1:1）至静脉帕博利珠单抗200 mg或安慰剂组，两组均联合标准化疗（氟嘧啶和铂类治疗）+曲妥珠单抗，每3周进行1次治疗，持续35个周期或直到疾病进展、出现不可接受的毒性或研究者或参与者停止。随机分组采用4个区块，并按区域、PD-L1状态和化疗进行分层。

双主要终点指标为无进展生存期和总生存期，通过意向治疗分析。根据所接受的治疗，对所有随机分组并至少接受1剂研究治疗的患者进行安全性评估。

2018年10月5日至2021年8月6日，698名患者被分配接受帕博利珠单抗（n=350）或安慰剂（n=348）。564例（81%）为男性，134例（19%）为女性。在第三次中期分析中，帕博利珠单抗组286/350名（82%）和安慰剂组304/346名（88%）主要因疾病进展而停止治疗。

在第二次中期分析中（帕博利珠单抗组的中位随访时间为28.3个月[IQR19.4~34.3]，安慰剂组为28.5个月[20.1~34.3]），帕博利珠单抗组中位无进展生存期为10.0个月（95%CI 8.6~11.7），而安慰剂组中位无进展生存期为8.1个月（7.00~8.5）（风险比[HR]0.72，95%CI 0.60~0.87；p=0.0002）。中位总生存期分别为20.0个月（17.8~23.2）和16.9个月（15.0~19.8；HR 0.87[0.72~1.06]；p=0.084）。

在第三次中期分析中（帕博利珠单抗组的中位随访时间为38.4个月[IQR29.5~44.4]，安慰剂组为38.6个月[30.2~44.4]），中位无进展生存期分别为10.0个月（8.6~12.2）vs8.1个月（7.1~8.6；HR 0.73[0.61-0.87]），中位总生存期分别为20.0个月（17.8~22.1）vs 16.8个月（15.0~18.7；HR 0.84[0.70~1.01]），但不符合预先指定的显著性标准，将继续进行最终分析。

帕博利珠单抗组和安慰剂组分别有204/350人（58%）和176/346人（51%）发生了3级或以上治疗相关不良事件。帕博利珠单抗组和安慰剂组分别有4（1%）和3（1%）名患者发生了导致死亡的治疗相关不良事件。最常见的任何级别的治疗相关不良事件是腹泻（帕博利珠单抗组165例[47%]vs安慰剂组145例[42%]）、恶心（154例[44%]vs152例[44%]）和贫血（109例[31%]vs113例[33%]）。

对于转移性HER2阳性胃食管癌，与安慰剂相比，帕博利珠单抗与一线曲妥珠单抗和化疗联合时，显著提高了无进展生存期，特别是在PD-L1 CPS为1或更高的肿瘤患者中。总生存期随访正在进行中，并将在最终分析时报告。

该方案的总生存期获益尚待确定

将帕博利珠单抗添加到一线曲妥珠单抗和化疗中，显著延长了无进展生存期，并改善了肿瘤应答，特别是在HER2阳性和PD-L1阳性肿瘤患者亚组中。这些数据支持抗PD-1治疗联合曲妥珠单抗用于一线HER2阳性胃癌或胃-食管交界处癌，并首次显示该患者群体的无进展生存期改善优于标准治疗。

该方案对无进展生存期的影响表明，它可以被视为转移性胃食管癌伴HER2和PD-L1过表达患者的一线治疗选择。

基于这些数据，美国、欧洲和巴西批准将帕博利珠单抗和曲妥珠单抗联合化疗作为HER2过表达的晚期不可切除或转移性胃癌或胃食管癌患者的一线治疗。需要进行最终的总生存期分析，以确定该方案的长期治疗效果。

（选题审校：何娜 编辑：常路）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Lancet. 2023 Dec 9;402(10418):2197-2208.
Pembrolizumab plus trastuzumab and chemotherapy for HER2-positive gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma: interim analyses from the phase 3 KEYNOTE-811 randomised placebo-controlled trial
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37871604/