FOURIER研究随访2.2年发现，依洛尤单抗降低冠心病多支血管病变（MVD）患者主要不良心血管事件（MACE）的幅度更大。2024年2月，发表在《J Am Coll Cardiol》的FOURIER开放标签扩展研究（FOURIER- OLE）提供了额外的中位随访5年数据。

无MVD患者 依洛尤单抗的长期获益未知

单克隆抗体抑制前蛋白转化酶枯草杆菌素/ keexin 9型（PCSK9）现在已经被确定为降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平和降低MACE风险的方法，在FOURIER和ODYSSEY结局试验中，依洛尤单抗和阿利西尤单抗已被证明。FOURIER-OLE研究提供了额外5年数据，允许两组中完成FOURIER研究的一部分患者接受依洛尤单抗治疗。最初随机分配到依洛尤单抗的患者在FOURIER-OLE的前3年随访期间继续展现出较低的MACE风险。

在FOURIER研究预先设定的分析中，与未使用依洛尤单抗治疗的患者相比，依洛尤单抗治疗的MVD患者的相对和绝对风险降低更大。在MVD患者中，依洛尤单抗组和安慰剂组的累积发病率曲线迅速偏离，在中位2.2年的随访期间，依洛尤单抗组心血管（CV）死亡、心肌梗死（MI）或卒中的风险降低了30%。相比之下，在没有MVD的患者中，曲线仅在接近随访结束时才开始偏离，依洛尤单抗非显著性降低11%的风险。考虑到LDL-C降低的临床益处随着时间的推移而增加，包括长期他汀类药物治疗的一级预防，研究人员假设FOURIER-OLE的额外随访将使无MVD患者获得更有临床意义的益处。

FOURIER-OLE额外随访研究：有无MVD患者均能获益

发表在《J Am Coll Cardiol》的这项研究，旨在评估依洛尤单抗在有和无MVD患者中的长期获益。

FOURIER研究随机分配27564例患者至接受依洛尤单抗或安慰剂；6635人被纳入FOURIER-OLE研究。根据是否存在MVD（≥2条大血管狭窄≥40%）对冠状动脉疾病患者进行分类。

主要终点为心血管死亡、心肌梗死、卒中、因不稳定型心绞痛住院或冠状动脉血运重建术；主要的次要终点是心血管死亡、心肌梗死或卒中。

在FOURIER研究23656例伴有冠状动脉疾病的患者中，25.4%有MVD；5887例患者继续纳入FOURIER-OLE研究。

初始分配至依洛尤单抗后的风险降低，MVD患者降低幅度趋向于大于无MVD患者：主要终点23%（HR：0.77 [95% CI：0.68～0.87]）vs 11%（HR：0.89 [95% CI：0.82～0.96]），关键次要终点31%（HR：0.69 [95% CI：0.59～0.81]）vs 15%（HR：0.85 [95% CI：0.77～0.94]）（P=0.062和P= 0.031）。

在最初几年中，获益幅度趋于增加，MVD患者的风险降低37%～38%，无MVD患者的风险降低23%～28%。

这项研究表明，依洛尤单抗降低了有和无MVD患者MACE的发生率。在MVD患者中获益更早、更大。然而，随着时间的推移，两组的获益强度都在增加。这些数据支持在有或无MVD的患者中早期开始强化低密度脂蛋白胆固醇降低。

有或无MVD患者 依洛尤单抗越早使用越好

在对FOURIER研究和FOURIER-OLE研究患者的分析中，研究人员发现初始使用依洛尤单抗治疗对有和无MVD患者均有显著的长期获益。MVD患者确实倾向于更早、更明显地降低心血管事件的风险。然而，即使没有MVD的患者最终也经历了临床上有意义的大约25%的MACE风险降低。

MVD组的患者经历了MACE的相对和绝对风险的快速、大幅降低，部分原因是该亚组的基线风险较高。这种效果随着时间的推移而增加，例如在FOURIER-OLE研究的前3年，最初分配给依洛尤单抗最终导致37%～38%的风险降低。鉴于PCSK9抑制剂的强化LDL-C降低已被证明可以诱导冠状动脉斑块消退和稳定，因此，对于刚开始患有MVD的患者，通过抑制PCSK9降低LDL-C可以大大减少动脉粥样硬化负担和斑块不稳定性，从而带来早期和巨大的临床效益。

然而，同样重要的是对无MVD患者的观察。在FOURIER研究的原始分析中，尽管中位随访只有2.2年，但该亚组的获益幅度并不大。众所周知，降低LDL-C的临床益处随着时间的推移而增加，他汀类药物和PCSK9抑制剂都有这种效果。随着FOURIER-OLE研究提供的延长随访，依洛尤单抗强化LDL-C降低，最终出现了约25%的临床有意义的风险降低。二级预防人群中低风险亚群的这些数据也与他汀类药物、依泽替米贝和贝派地酸在低风险一级预防人群中的试验观察结果一致，这些试验表明，经过充分的随访，出现了临床意义上的MACE风险降低。

值得注意的是，对于CV死亡和冠心病死亡，依洛尤单抗在MVD患者中有很大的、晚期的显著获益，但在无MVD患者中没有出现。在开创性他汀类药物试验中，死亡率的益处通常在几年后才开始显现。

总之，依洛尤单抗降低了有或无MVD患者的MACE风险。在没有MVD的患者中，MACE的降低至少要在依洛尤单抗开始治疗一年后才会明显，从那时起，获益随着时间的推移变得更加明显。在MVD患者中，获益出现得更早，甚至更多。MVD患者后期的心血管死亡率也显著降低。这些数据支持在有或无MVD患者中早期开始强化LDL-C降低和延长治疗。

（选题审校：闫盈盈 编辑：余霞霞）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
J Am Coll Cardiol. 2024 Feb 13;83(6):652-664.
Long-Term Efficacy of Evolocumab in Patients With or Without Multivessel Coronary Disease
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38325990/