在蒽环类药物化疗中添加帕博利珠单抗可改善三阴性乳腺癌（TNBC）的病理完全缓解（pCR）和无事件生存期（EFS）。但无蒽环类药物化疗中添加帕博利珠单抗是否也是如此？2024年2月，发表在JAMA Oncol的一项研究带来一些观点。

无蒽环类化疗+帕博利珠单抗治疗TNBC，获益几何？

在蒽环类药物化疗基础上增加新辅助免疫检查点阻断已被证明可改善早期TNBC患者的预后。随着美国食品和药物管理局（FDA）对帕博利珠单抗的批准（基于KEYNOTE-522研究的结果），帕博利珠单抗联合紫杉醇、卡铂，随后给予阿霉素联合环磷酰胺并辅助帕博利珠单抗，已成为大多数Ⅱ至Ⅲ期TNBC患者的标准治疗方案。因此，需要在不影响结果的情况下减弱新辅助化学免疫治疗方案的化疗强度。蒽环类药物和环磷酰胺虽然在治疗乳腺癌方面非常有效，但与小但严重的晚期风险相关，如继发性白血病-骨髓增生异常综合征和心肌病。鉴于这些风险的严重性，人们对探索无蒽环类新辅助或辅助化疗方案治疗TNBC的兴趣越来越大。

新辅助卡铂联合紫杉醇方案在TNBC治疗中显示出令人鼓舞的疗效和良好的毒性特征。卡铂联合紫杉醇方案在TNBC中提供了45%～55%的病理缓解率，使用铂-紫杉醇方案达到pCR的患者在没有蒽环类辅助治疗的情况下显示出良好的3年预后。此外，一项随机研究表明，与蒽环类药物+紫杉醇方案相比，6个周期的辅助卡铂联合紫杉醇方案与更高的无病生存期相关。最近的一项小型随机研究也表明，卡铂联合多西他赛6个周期的pCR率与卡铂联合紫杉醇然后是阿霉素联合环磷酰胺的4个药物方案相似，但具有更有利的毒性特征和更低的经济成本。

综上，这些数据支持进一步研究卡铂联合紫杉醇新辅助方案作为一种降低TNBC治疗风险的策略。

最新研究：无蒽环类新辅助方案的pCR和3年EFS令人鼓舞

发表在JAMA Oncol的本项研究，旨在评估卡铂+多西他赛+帕博利珠单抗的无蒽环类药物新辅助方案治疗TNBC的疗效。

这是一项开放标签的2期临床试验，纳入一组在2个地点登记的I至Ⅲ期TNBC患者，这些患者每21天接受新辅助卡铂和多西他赛联合帕博利珠单抗，共6个周期。参与者在2018—2022年招募。

卡铂（游离卡铂血药浓度与时间曲线下的面积为6）和多西他赛（75mg/m²）联合帕博利珠单抗（200mg）每21天，共6个周期。所有周期均给予髓样生长因子支持。

主要终点是pCR，定义为乳腺和腋窝没有浸润性肿瘤的证据。次要终点是残余肿瘤负担、EFS、毒性和免疫生物标志物。从预处理肿瘤组织中分离RNA进行新一代测序。使用预定义的阈值，将44个基因的DNA损伤免疫应答（DDIR）标记和27个基因的肿瘤免疫微环境（TIM；DetermaIO）标记的标本分类为阳性或阴性。采用标准评价肿瘤间质浸润淋巴细胞（sTILs）。采用标准免疫组织化学方法检测程序性细胞死亡配体1（PD-L1）。

在2018年9月至2022年1月纳入的115名女性患者（年龄中位数为50[27～70]岁）中，39%患有淋巴结阳性疾病。pCR和残留癌负担0+1率分别为58%（95% CI，48%～67%）和69%（95% CI，60%～78%）。

在3.5%的患者中观察到3级或更高级别的免疫介导不良事件。

在多变量分析中，sTILs、PD-L1、DDIR和TIM均可预测pCR。sTILs、PD-L1、DDIR和TIM的pCR曲线下面积分别为0.719、0.740、0.699和0.715。所有患者的3年EFS估计为86%；pCR组98%，非pCR组68%。

这项2期临床试验结果表明，新辅助卡铂和多西他赛联合帕博利珠单抗显示出令人鼓舞的pCR和3年EFS。该方案耐受性良好，各种生物标志物鉴定的免疫富集可独立预测pCR。这些结果为不适合蒽环类化疗方案的患者提供了一种替代的无蒽环类化疗免疫治疗方案的数据，并支持在随机研究中进一步评估该方案作为TNBC化疗降级策略。

不适合蒽环类的TNBC患者，这一方案或可替代

在本研究中，39%的患者病理证实为淋巴结阳性疾病；淋巴结阳性比例与其他TNBC新辅助试验相当。与一些排除TNM I期疾病患者的当代新辅助试验相比，NeoPACT试验纳入了这类患者（14%为I期，T1cN0疾病）。然而，这并没有实质性地影响该方案的总体疗效；排除I期患者后的敏感性分析显示，pCR和RCB 0+1率分别为56%和67%。值得注意的是，FDA批准的新辅助帕博利珠单抗联合化疗并不局限于Ⅱ至Ⅲ期疾病患者，而是广泛地包括“高风险早期TNBC”患者。

既往报道的新辅助化学免疫治疗试验未包括HER2/ERBB2阴性和低ER-PR疾病的患者。在NeoPACT试验中，16%的入组患者ER-PR较低（1%～10%），而低ER-PR与阴性ER-PR患者之间的pCR率相当。越来越多的文献表明，HER2/ERBB2阴性、低ER-PR的乳腺癌表现出与TNBC相似的临床特征、化疗反应和结局。低ER-PR组占HER2/ERBB2阴性乳腺癌的8%～16%，通常被排除在TNBC临床试验之外，因此限制了该组新疗法的疗效数据。虽然数量很少，但NeoPACT试验在低ER−PR患者组中提供了新辅助化疗免疫治疗疗效的一些证据。

该试验方案耐受性良好，没有发现新的毒性信号。在12%的患者中，TRAEs与任何试验药物的停药有关。在NeoPACT试验中，3.5%的患者出现3级或以上的iAEs，无垂体炎或肾上腺功能不全病例；与其他新辅助化疗免疫治疗方案（14%～15%的患者出现3级或更高级别的iAEs）相比，这一比例更有利。

鉴于其有效性、安全性和耐受性，NeoPACT试验评估的无蒽环类化学免疫治疗方案是进一步评估化疗降级和优化试验的绝佳选择。目前，不适合蒽环类药物治疗的Ⅱ至Ⅲ期TNBC患者（例如，心脏合并症，既往暴露于蒽环类药物）不能被处方基于KEYNOTE-522研究的蒽环类药物的化学免疫方案。帕博利珠单抗是唯一获得FDA批准的用于乳腺癌的检查点抑制剂。美国国家综合癌症网络指南将卡铂联合多西他赛列为“其他推荐的”新辅助化疗方案，该方案通常用于不适合蒽环类药物的TNBC患者。NeoPACT试验为无蒽环类药物新辅助化疗加帕博利珠单抗方案提供了疗效（pCR和EFS）数据，该方案可用于不适合蒽环类药物但适用于帕博利珠单抗的患者，因此在当前实践中具有临床实用性。

此外，NeoPACT试验评估了几种免疫生物标志物，包括sTILs、PD-L1、44基因DDIR特征和27基因TIM特征。在本研究中，免疫富集（4种生物标志物中的每一种）的存在和增加程度与pCR呈正相关。在其他化学免疫研究中也观察到免疫标记物与病理反应类似的正相关。但本研究无法评估免疫生物标志物与免疫治疗的优先获益之间的相关性。几乎50%的患者存在免疫富集，在PD-L1阳性（CPS≥10）、高sTILs（≥30%）或TIM阳性亚组中，pCR率特别高（超过70%）。

总之，这项2期临床试验的结果为不符合蒽环类化学免疫方案的TNBC患者提供了一种替代的无蒽环类化学免疫方案的数据。这些发现也支持在随机研究中进一步评估卡铂+多西他赛+帕博利珠单抗方案作为化疗降级策略，并为随机研究提供包括免疫生物标志物前瞻性评估的基础。

知识来源
[1]SHARMA P, STECKLEIN SR, YODER R, et al. Clinical and Biomarker Findings of Neoadjuvant Pembrolizumab and Carboplatin Plus Docetaxel in Triple-Negative Breast Cancer: NeoPACT Phase 2 Clinical Trial[J]. JAMA Oncol. 2024 Feb 1,10(2):227-235.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37991778/DOI: 10.1001/jamaoncol.2023.5033.