26岁男性，因双髋关节疼痛20年，加重1年余就医。患者自幼起病，以骨痛为临床表现，生化指标基本正常，有髋关节发育不良及腰椎椎体畸形、身材矮小，综合考虑为骨性疾病所致矮小。在排除了黏多糖病、先天性髋关节发育不全等疾病后，结合基因检测结果最终确诊。

一、病史简介

（一）一般资料
男性，26岁，2016年12月30日入院。

（二）主诉
因双髋关节疼痛20年，加重1年余。

（三）现病史
患者读小学时无明显诱因逐渐出现走路时双髋关节疼痛，步态异常，天气变化或行走过多和劳累后加重，休息后可缓解，未就诊治疗。2015年8月骑摩托车抬腿后出现左髋部弹响，之后稍长时间步行便有左髋部酸痛不适，休息后症状缓解，无腰痛、无放射痛、无发热皮疹、无身体其他部位关节疼痛不适。2015年8月患者于长沙骨科医院检查，髋关节X线片示双侧股骨头坏死可能性大。患者未予特殊治疗，症状无缓解。2016年12月29日于郴州市第一人民医院就诊，完善髋部X线片示双侧股骨头颈骨质缺如，双侧股骨上端形态不规则及密度减低，双侧髋臼较浅，双髋关节半脱位；骨盆骨质疏松；双侧骶髂关节模糊。为求系统诊治，今于我院内分泌科就诊。起病以来，患者精神、饮食、睡眠可。大小便正常。体重无明显变化。

（四）既往史
无特殊。

（五）个人史
职业为电子维修工，吸烟史6年，约每天10支，偶饮酒。

二、入院检查

（一）体格检查
1.体温 36.6℃，心率 78次 /min，呼吸16次 /min，血压 118/68mmHg。
2.神志清楚，身高150cm，营养正常，自主体位，跛行入病房。头颈部检查、心肺腹未见明显异常。桶状胸、胸骨及肋骨无明显压痛。脊柱向右侧弯，棘突无压痛、无叩击痛。神经系统检查无明显异常。
3.专科检查跛行步态。双下肢不等长，右下肢较左下肢短。双髋关节活动轻度受限，前屈80°，后伸10°，内收和外展10°。双髋关节大粗隆叩痛明显，双下肢轴向叩击痛阳性。双侧4字征（+），双侧足背动脉搏动良好，双下肢末梢循环及感觉良好。

（二）实验室检查
1.三大常规、肝肾功能、血脂、ESR、结核抗体、风湿免疫全套、ANA谱、乙肝三对、甲状腺功能三项、生长激素、PTH、AKP正常。
2.双能X线骨密度仪检查右侧股骨颈、腰椎L1～L4骨质疏松。
3.血钾 3.48mmol/L，24h 尿钾 15.09mmol/24h，24h 尿钙 1.95mmol/24h（2.5～7.5mmol/24h），25 羟维生素 D 9.10ng/ml（正常 >20）。
4.双手正位片（图1）未见明显异常。

图1 双手正位片

5.胸片，脊柱正位片（图2）平T2～T4椎体水平气管稍向右侧移位。以T7为中心脊柱轻度向左侧弯，多发椎体高度变扁。

图2 胸片，脊柱正位片

6.颈椎侧位片（图3）多发椎体高度变扁。

图3 颈椎侧位片

7.骨盆正位片（图4）双侧股骨头股骨颈塌陷吸收，右侧为甚。双侧髋臼变浅，髋关节面骨质毛糙，双侧股骨头外上移位。双侧髋关节骨质改变并半脱位。

图4 骨盆正位片

8.双膝关节正位片（图5）双膝关节可见骨质疏松，右膝关节间隙外侧稍变窄。

图5 双膝关节正位片

三、临床分析

（一）病例特点回顾
1.26岁男性，病史20余年，身材矮小。
2.自幼起病，逐渐出现关节疼痛，运动受限。
3.椎体普遍变扁，脊柱侧弯，骨质疏松。
4.髋关节呈退行性骨关节病改变。
5.生化指标示骨代谢指标基本正常，双能X线骨密度仪检查示右侧股骨颈，腰椎L1～L4骨质疏松。

（二）诊断分析
患者的临床特点总结：自幼起病的身材矮小，髋关节发育不良和股骨头坏死及椎体改变。身材矮小常见的原因如下。
1.染色体异常矮小 Turner综合征。
2.营养代谢性障碍矮小 慢性疾病，营养障碍。
3.精神社会性矮小 不良生活环境，精神刺激。
4.体质性矮小 家族性，青春期延迟。
5.骨性疾病矮小 骨软骨发育不良引起矮小，有特殊面容体态。
6.内分泌代谢性矮小 生长激素缺乏或不敏感、甲状腺素缺乏、性早熟、黏多糖、糖原累积病等。
7.结合患者临床表现和实验室检查，诊断集中在骨性疾病矮小和内分泌代谢性矮小可能。后者中的黏多糖病是因为降解黏多糖的溶酶体水解酶缺乏，造成组织内大量黏多糖蓄积，多见于近亲结婚的后代。其临床表现为骨骼发育障碍（脊椎鸟嘴凸、椎骨扁平、飘带肋骨、股骨头扁平）、面容丑陋、肝脾肿大、智力低下、行为言语障碍。该患者无这些典型表现，故暂不考虑黏多糖病。先天性髋关节发育不良一般见于胎位不正，羊水少、错误的襁褓方式，女婴多见，与患者病史不符。双侧股骨头坏死一般见于外伤性，股骨颈骨折、髋关节脱位等髋部外伤引起。非外伤性双侧股骨头坏死患者可能由于长期使用糖皮质激素、酗酒所致。患者无骨折、酗酒和使用糖皮质激素等病史，故双侧股骨头坏死考虑髋关节脱位所致。患者还有椎体改变，结合临床表现和影像学检查分析，考虑迟发性脊柱骨骺发育不良伴进行性骨关节病，主要累及脊柱骨骺和长骨末端的进行性骨软骨发育不良，其特征性表现为短躯干性侏儒和继发性骨关节炎。该病属于遗传性疾病，还需要行基因检测进一步证实。

四、进一步检查、诊治过程及随访

（一）进一步检查（表1）
表1 基因检测结果COL2A1（NM_001844）

基因检测结果：在受检者COL2A1 基因发现，c.2965C>T：Arg精氨酸→Cys半胱氨酸；c.3107G>A：Arg精氨酸→Gln谷氨酰胺，均为错义突变。上述变异均可能导致蛋白质功能受到影响［分子基础：由Ⅱ型胶原α-1基因（COL2A1，120140.0043）突变引起］，在临床表现上表现为广泛性骨质疏松症、轻度脊柱侧弯、髋关节退变、关节间隙缩窄、股骨头缺血性坏死、股骨头囊变。故最终诊断考虑为迟发性脊柱骨骺发育不良伴进行性骨关节病。

（二）诊治过程
双侧全髋关节置换术。

（三）随访
患者跛行较前好转。

五、最后诊断及诊断依据

（一）最后诊断
迟发性脊柱骨骺发育不良伴进行性骨关节病

（二）诊断依据
患者自幼起病，以骨痛为临床表现，生化指标基本正常，有髋关节发育不良及腰椎椎体畸形、身材矮小，综合考虑为骨性疾病所致矮小。在排除了黏多糖病、先天性髋关节发育不全等疾病后，结合基因检测结果，最终考虑的诊断为迟发性脊柱骨骺发育不良伴进行性骨关节病。

六、MDT专家点评

（一）放射科
患者的X线表现为骨质疏松、双侧股骨头坏死，且有干骺端畸形，考虑长期受压所致。

（二）骨科
该患者有典型骨骼和关节受损表现，而且是自幼起病，需要询问病史，排除婴儿时期的襁褓方式不当对关节发育的影响。如在手术中取坏死组织活检，则对该病的诊断有积极意义。目前患者已经更换股骨头，按照人工关节的寿命，患者将来有可能还需要再次手术。

（三）风湿免疫科
26岁男性，自幼起病，双髋关节、脊柱受累，身材矮小；其子身材偏矮，检查发现低血钾、低尿钙、骨质疏松。从骨质疏松入手，分为原发性和继发性。对于该患者，考虑继发性骨质疏松，其原因有内分泌疾病、风湿性疾病、血液病、肾脏疾病、胃肠道疾病、遗传代谢性疾病和药物及长期卧床制动等因素。在风湿性疾病中，幼年起病的是幼年特发性关节炎，表现为16岁以下儿童持续6周以上关节肿胀，可影响生长发育。遗传性结缔组织病是一组以骨骼组织异常为特征的异质性疾病，主要影响软骨和骨，如骨骼发育不良，也可以影响结缔组织，如马方综合征。在遗传性结缔组织病中，进行性假性类风湿发育不良属于WISP3基因突变，常染色体隐性遗传。临床表现有双手小关节肿胀，下肢关节受累。影像学特点是干骺端增大、关节间隙变窄、继发性骨关节炎，有脊柱侧弯、扁平椎。具体疾病包括脊椎骨骺发育不良，脊椎干骺端发育不良，脊柱骨骺干骺端发育不良。该患者暂时不考虑黏多糖病，因为没有典型的特殊面容，也无智力低下。影像学也无该病的特殊表现。

（四）内分泌科
患者为青年，以骨痛症状明显，否认外伤史。故病变考虑累及骨骼关节系统。患者自幼起病，且患者儿子身材矮小，故应考虑先天性或遗传性骨代谢疾病，还应追问患者父亲有无类似病史。患者有跛行、脊柱畸形，影像学检查发现骨质疏松、关节畸形，说明该病会导致承受压力较大部位的畸形，因此骨骺干骺端发育不良的可能性大。下一步要进一步询问患者父亲的病史，追踪观察患者儿子的生长发育情况。

七、经验与体会

1.该病例的临床特点 儿童起病，身材矮小；逐渐出现关节疼痛，运动受限；椎体普遍变扁，脊柱侧弯，骨质疏松；髋关节呈退行性骨关节病改变，股骨头坏死和COL2A1基因突变，诊断考虑迟发性脊柱骨骺发育不良伴进行性骨关节病。COL2A1基因突变所致迟发性脊柱骨骺发育不良伴进行性骨关节病在国外［1-4］和国内均有报道［5］。如果是COL2A1基因致病，那么按照常染色体显性遗传规律，患者的父母中有一方为患者，目前缺乏患者父亲的基因检测结果。故需要完善患者及其父亲、儿子的SEDLIN、AGC1和WISP3的基因检测。
2.随访患者病情变化，追踪观察患者儿子的骨骼关节生长发育情况。
3.患者的股骨头组织未留取做病理检查是本病例的遗憾和缺陷，提醒我们将来在多科协作的同时要保持良好有效沟通。

参考文献
［1］ JURGENS J，SOBREIRA N，MODAFF P，et al. Novel COL2A1 variant （c.619G>A，p.Gly207Arg）manifesting as a phenotype similar to progressive pseudorheumatoid dysplasia and spondyloepiphyseal dysplasia，Stanescu type. Human Mutation，2015，36（10）：1004-1008.
［2］HAMMARSJO A，NORDGREN A，LAGERSTEDT-ROBINSON K，et al. Pathogenenic variant in the COL2A1 gene is associated with spondyloepiphyseal dysplasia type stanescu. Am J Med Genet A，2016，170A（1）：266-269.
［3］CASSA CA，SMITH SE，DOCKEN W，et al. An argument for early genomic sequencing in atypical cases： a WISP3 variant leads to diagnosis of progressive pseudorheumatoid arthropathy of childhood. Rheumatology （Oxford），2016，55（3）： 586-589.
［4］Rai E，MAHAJAN A，KUMAR P，et al. Whole exome screening identifies novel and recurrent WISP3 mutations causing progressive pseudorheumatoid dysplasia in Jammu and Kashmir-India. Sci Rep，2016，13（6）：27684.
［5］CAO LH，WANG L，JI CY，et al. Novel and recurrent COL2A1 mutations in Chinese patients with spondyloepiphyseal dysplasia. Genet Mol Res，2012，11（4）：4130-4137.

知识来源
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