多个CYP450酶的基因变异能够降低他莫昔芬的代谢，导致其活性代谢物endoxifen的水平降低，携带这些基因的患者服用他莫昔芬是否也会导致宫内膜改变呢？2014年1月发表在《Ann Oncol》的一项研究显示，rs1800716突变基因更有可能导致他莫昔芬治疗的绝经后女性的双子宫内膜厚度≥5mm。

背景：他莫昔芬仍然在雌激素受体阳性乳腺癌的治疗和预防中发挥重要作用。在绝经后女性中，他莫昔芬能够导致子宫内膜改变，如子宫内膜囊性病变、增生、息肉和子宫内膜癌。他莫昔芬通过细胞色素P450（CYP450）酶代谢为更具活性的代谢物4-羟基-N-去甲基他莫昔芬（endoxifen）。多个CYP450酶的基因变异能够降低他莫昔芬的代谢，导致endoxifen水平的降低。我们假设，携带这些能够减弱他莫昔芬代谢的变异的患者不会出现典型的他莫昔芬诱导的子宫内膜厚度增加。我们通过经阴道超声（TVU）检测了子宫内膜厚度（DET）增加，并分析其与CYP450酶的遗传变异与之间的关系。

患者和方法：我们对2000年1月~2011年10月间绝经后的他莫昔芬使用者进行了一项回顾性研究。研究对象的生殖细胞系DNA可以获得，并且这些患者在研究期间进行了至少一次DET检测。我们应用分子质量阵方法检测了和他莫昔芬代谢物有关的CYP450基因中33个单核苷酸多态性的基因型。通过比例风险回归分析这些变体和TVU结果（DET≥5mm）之间的关系。

结果：184名女性的数据可用：47人所有超声的DET都＜5mm，137人至少一次超声的DET≥5mm。CYP2D6基因中rs1800716变异与DET具有统计学上的显著性关联。尤其，rs1800716的突变携带者更有可能出现DET≥5mm（P=0.0022，错误发现率0.0179）。其他变异与DET无关。

结论：虽然rs1800716的突变携带者CYP2D6酶的活性降低，并且能够降低endoxifen的水平，但是我们观察到，rs1800716突变等位基因更有可能导致他莫昔芬治疗的绝经后女性的DET≥5mm。由此我们得出，经他莫昔芬治疗出现子宫内膜厚度增加不能作为预后良好的基因型的标志。

（选题审校：张萌萌编辑：贾朝娟）

（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

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