抗癫痫药苯妥英钠可引起皮肤不良反应，苯妥英钠相关的严重皮肤不良反应的药物基因基础尚未明确。2014年8月，发表在《JAMA》上的一项研究确定了CYP2C基因变异，包括CYP2C9 *3（减少药物清除）是与苯妥英钠相关严重皮肤不良反应相关的重要遗传因素。

重要性：抗癫痫药苯妥英钠可引起皮肤不良反应，从斑丘疹到严重的皮肤不良反应，包括嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应、Stevens-Johnson综合征和中毒性表皮坏死松解症。苯妥英钠相关的严重皮肤不良反应的药物基因基础尚不明确。

目的：调查苯妥英钠相关严重皮肤不良反应相关的遗传因素。

设计、场所和受试者：研究者对2002年至2014年105例与苯妥英钠相关的严重皮肤不良反应（61 例Stevens-Johnson综合征/中毒性表皮坏死松解症和44例嗜酸粒细胞增多和全身症状的药物反应）进行了病例对照研究，78例斑丘疹和130名苯妥英钠耐受的对照组患者以及3655名群体对照患者来自台湾、日本和马来西亚。使用来自台湾的样本进行全基因组关联研究（GWAS）以及相关基因位点的测序和分析。最初的GWAS研究包括60例苯妥英钠相关的严重皮肤不良反应和来自台湾的412名群体对照。结果的确定来自以下人群：（1）来自台湾的30例严重皮肤不良反应和130名苯妥英钠耐受的对照组患者（2）来自日本的9例Stevens-Johnson综合征/中毒性表皮坏死松解症及2869名对照组患者（3）来自马来西亚的6个病例和374名对照组患者。

主要结果和指标：与苯妥英钠相关的严重皮肤不良反应相关的特定遗传因素。

结果：GWAS发现CYP2C基因10q23.33位置的16个单核苷酸多态性集群，达全基因组意义。CYP2C直接测序确定错义变异rs1057910（CYP2C9*3）显示与苯妥英钠相关的严重皮肤不良反应显著相关（比值比为12，95％CI，6.6～20，P=1.1×10（-17））。来自台湾、日本和马来西亚的样本中观察到CYP2C9*3与苯妥英钠相关严重皮肤不良反应显著相关。来自3个群体数据的荟萃分析表明CYP2C9* 3与苯妥英钠相关的严重皮肤不良反应关联的总体比值比为11（95％CI为6.2～18; z=8.58，P ＜0.00001）。严重皮肤不良反应患者中检测到血浆苯妥英清除延迟，尤其是CYP2C9 *3携带者，其为该疾病相关变体提供功能性关联。

结论和意义：这项研究确定了CYP2C变异，包括CYP2C9 *3（减少药物清除）是与苯妥英钠相关严重皮肤不良反应相关的重要遗传因素。

（选题审校：易湛苗 编辑：刘爱菊）

（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

（专家点评：2008年，美国食品药品监督管理局（FDA）已开始调查调查关于苯妥英用于HLA-B*1502等位基因阳性亚裔患者治疗出现史蒂文斯–约翰逊综合征和中毒性表皮坏死松解症的严重皮肤反应的初步数据。FDA提示，苯妥英结构类似于卡马西平，而卡马西平的药品说明书已增加了用于HLA-B*1502等位基因阳性亚裔患者会增加严重皮肤反应Stevens-Johnson综合征/中毒性表皮坏死松解症风险的警告。本研究确定了另一个基因因素，CYP2C变异是与苯妥英钠相关严重皮肤不良反应相关的重要遗传因素。）