对于神经退行性疾病（NDs）的治疗很是棘手，目前没有特效药。不过，2022年2月，发表在《Diabet Med》的一项系统评价和荟萃分析显示，物美价廉的常用降糖药二甲双胍，与NDs风险显著降低相关，服用二甲双胍4年以上，或能将风险减少7成。

无特效药的神经退行性疾病 二甲双胍有无保护作用还是迷

NDs是中枢神经系统的渐进性疾病，其特征是神经元结构和功能丧失。病因复杂，如遗传或环境因素，主要被看作是年龄相关疾病。

随着预期寿命增加，NDs患病率也在显著增加，尤其是高龄人群，给患者及其家人带来巨大灾难，也给国民经济造成巨大负担。阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、痴呆和认知障碍是常见NDs亚型。对于NDs和相关认知功能下降，目前没有特效药；因此，迫切需要对其病因和治疗靶点进行深入研究。

二甲双胍是一种广泛使用的降糖药。近年来，二甲双胍的神经保护作用引起广泛关注。据报道，二甲双胍可上调PD大鼠大脑中的多巴胺，还能改善小鼠大脑中淀粉样β（Aβ）斑块的沉积，这是AD的主要标志。这些发现表明，二甲双胍可能对NDs有潜在预防作用。

值得注意的是，一些二甲双胍暴露与NDs相关性的临床研究结果，令人失望。研究显示，长期服用二甲双胍可增加NDs和认知减退风险。二甲双胍引起的维生素B12缺乏，可能与神经系统功能损害相关。此外，据报道，磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMPK）途径可能会增加神经元应激，对NDs进展产生不利影响。

由于证据有争议，二甲双胍与NDs发病的相关性具体为何，尚不清楚。由于NDs发病需要较长观察期，所以现有证据主要来自长期队列研究。2020年进行的一项纳入观察性研究的荟萃分析，考察了二甲双胍暴露对NDs发病的影响。结果表明，二甲双胍对NDs发病的影响为中性，但加速了PD进展。然而，Ping等人纳入横断面和病例对照研究的荟萃分析中，二甲双胍暴露与NDs发病的相关性方向，无法明确确定。

最新系统评价和荟萃分析：二甲双胍能降低NDs风险 尤其是长期服用

发表在《Diabet Med》的该项系统评价和荟萃分析，根据基于人群的队列研究数据，考察了二甲双胍使用与NDs风险的相关性。

系统检索PubMed、EMBASE和Cochrane Library数据库中相关文章。使用随机效应模型，获得合并相对风险（RRs）及其95%CI。进行亚组分析、敏感性分析和荟萃分析，以确定异质性的来源并加强结果。

包括194792名参与者（94462名二甲双胍使用者，100330名非二甲双胍使用者）的12项基于人群的队列研究，符合本荟萃分析纳入条件。

当比较二甲双胍使用者和非使用者时，NDs的汇总RR达到0.77（95%CI 0.67～0.88）。

长期服用二甲双胍者(≥4年，RR 0.29，95%CI 0.13～0.44）和来自亚洲国家的研究（RR 0.69，95%CI 0.64～0.74）中，效果更为显著。

当按NDs亚型、研究设计和对照定义分层时，效果估计保持稳健（交互作用p＞0.05）。因来源异质性，meta回归未确定系数（p＞0.05）。

因此，该项系统评价和荟萃分析发现，服用二甲双胍，尤其是长期服用，与NDs风险降低相关。然而，由于研究之间存在大量异质性，仍然需要高质量的随机对照研究来证实这一发现。

四点临床意义

有证据表明，糖尿病增加NDs风险，部分原因是脑微血管或大血管疾病引起缺血事件以及反复发生严重低血糖。然而，越来越多的证据表明，胰岛素抵抗与NDs高度相关。胰岛素抵抗导致神经元对葡萄糖的摄入减少，提示糖尿病与NDs可能有共同的潜在机制和风险因素。此外，炎症和高胆固醇血症均是糖尿病和NDs常见的生物学机制。越来越多的证据还支持NDs与糖尿病在基因水平上存在相关性。

而上述荟萃分析显示降糖药能降低NDs风险，有几个重要的临床意义：

1、主要研究结果表明，与不使用二甲双胍相比，使用二甲双胍与NDs风险较低相关，汇总RR为0.77（95%CI 0.67～0.88）。由于糖尿病与NDs密切相关，二甲双胍是最常见的降糖药，这一研究发现可能会快速应用于临床，摆脱临床上该领域的缺药困境。

2、研究发现长期服用二甲双胍（≥4年）具有更显著神经保护作用，为糖尿病患者长期使用二甲双胍提供了证据。

3、该荟萃分析显示，亚洲国家和欧美国家开展的研究，二甲双胍暴露的影响存在显著差异，这表明种族或文化习惯可能会影响二甲双胍的神经保护作用。然而，这些差异也可能归因于不同地区的诊断标准或疾病特征不同。这一发现值得在未来的研究中进一步探究。

4、由于与糖尿病相关的NDs通常被忽视，所以该项对基于人群研究进行的荟萃分析，可能会改善糖尿病患者的降糖治疗，以防止NDs发生。

不过，该项研究也存在一些局限性：

1、纳入的研究存在显著异质性。然而，敏感性分析并未将单一研究确定为异质性来源。同样，因为来源异质性，meta回归也没有确定系数。因此，研究人员认为异质性对研究的主要结果影响很小。

2、纳入的研究大多数来自亚洲（7/12），只有一项研究来自欧洲，这导致欧洲人群的证据不足。

3、纳入12项研究，这导致每个亚组的文章数量相对较少。因此，亚组分析可能统计效力较低。

4、在计算RR值时，使用不同的校正因素可能会导致结果不同。

尽管存在局限性，但该系统评价和荟萃分析纳入几个NDs亚型，同时纳入回顾性和前瞻性基于人群的队列研究，有足够大的样本量进行稳健性分析。

总之，该项系统评价和荟萃分析发现，服用二甲双胍，尤其是长期服用，与NDs风险较低相关。由于研究之间存在异质性，仍然需要高质量的随机对照研究来证实这一发现。

（选题审校：姜丹 编辑：常路）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Diabet Med . 2022 Feb 25;e14821.
Metformin and the risk of neurodegenerative diseases in patients with diabetes: A meta-analysis of population-based cohort studies
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35213749/