近来有研究提示，阿尔茨海默病（AD）可能是“3型糖尿病”，降糖药因此也成为老药新用的热门候选人。

2022年8月，瑞典学者发表在《Neurology》的一项孟德尔随机研究进一步证实，磺脲类降糖药物可能有戏。

老药新用应对AD瞄上降糖药的缘由

AD是一种神经退行性疾病，其特征是大脑中异常蛋白质聚集和神经元丢失，导致认知下降、记忆丧失，最终死亡。然而，目前只有少数药物能改善症状，获批用于AD治疗，但其神经保护作用仍不确定。

开发AD治疗新药势在必行，但也极具挑战性，超过400个候选药物在III期研究中夭折。已建议将药物再利用或重新定位，即对已经上市药物开发新适应证，作为一种更快速、更具成本效果的策略，因为已上市药物的作用机制和安全性特征信息全面且确凿。

AD和2型糖尿病（T2DM）是老年人群最常见的两种疾病。一项对1746777名参与者进行的荟萃分析报告，T2DM患者患上AD的风险高53%。此外，AD被认为是胰岛素抵抗和大脑血糖控制受损的“3型糖尿病”。基于其增强胰岛素信号和调节糖代谢的初衷，降糖药已作为AD的再利用候选药物。已在早期或轻度至中度AD患者中进行了若干随机临床试验（RCT），考察降糖药物的疾病修饰效果，但迄今为止尚无定论。

鉴于AD的前驱期较长，针对早期或轻度至中度AD的临床试验被认为显效太迟，而针对临床前AD或甚至更早期的干预可能提供治疗成功的最佳机会。然而，这种一级预防研究具有挑战性，因为需要相当大的样本量和长期干预。

孟德尔随机（MR）作为一种统计工具，使用遗传变异作为工具变量（IV），在暴露和结果之间进行因果推断。由于基因变异是在怀孕时和发病前随机的，因此MR被认为是一种“自然”的RCT，可以最小化混杂和反向因果关系。特别是对于编码药物靶蛋白基因的遗传变异，可能影响基因表达，调节编码蛋白的功能，从而几乎完美地代表了药物机制作用。本着自然RCT的精神，利用这种药物相关变异的孟德尔随机研究，有助于确定药物再利用机会和预测副作用。

孟德尔随机研究：磺脲类靶点遗传变异 与AD风险较低相关

发表在《Neurology》的该研究，采用两样本孟德尔随机研究设计，考察了4类降糖药物靶点的遗传变异与AD风险的相关性。

对英国生物银行326885名参与者血糖的遗传汇总统计进行分析，而AD的汇总统计来自既往的全基因组相关性研究，包括24087例临床诊断AD病例和55058名对照。

对T2DM、胰岛素分泌、胰岛素抵抗和肥胖相关特征进行了阳性对照分析，验证工具变量的选择。

在阳性对照分析中，磺脲类靶点的遗传变异与胰岛素分泌增加、T2DM风险降低以及体重指数（BMI）、腰围和臀围增加相关，与药物机制作用和既往研究证据一致。

在初步分析中，磺脲类靶点的遗传变异与AD风险较低相关（比值比[OR]=0.38/1mmol/L血糖降低，95%CI 0.19～0.72，p=0.0034）。磺脲类的这些结果，在使用基因变异rs757110进行敏感性分析中基本上没有变化，该基因变异已被证实可调节磺脲的靶蛋白（OR=0.35/1mmol/L血糖降低，95%CI 0.15～0.82，p=0.016）。

还观察到胰高血糖素样肽1（GLP-1）类似物靶标的遗传变异与AD风险降低相关性（OR=0.32/1mmol/L血糖降低，95%CI 0.13～0.79，p=0.014）。然而，由于GLP-1类似物的阳性对照分析与既往临床研究中显示的减肥效果不符，所以应谨慎解释该结果。关于其他种类药，结果不确定。

因此，磺脲类靶点的遗传变异与AD风险较低相关，未来的研究需要阐明磺脲与AD的潜在机制途径。

磺脲类降低AD风险的潜在机制

该研究使用血糖（约30万名参与者）和AD（24087名AD病例和55058名对照）的基因数据集，考察了降糖药物靶点基因变异对AD风险的影响，发现证据支持磺脲类靶点的遗传变异与AD风险降低相关。

一些观察性研究考察了磺脲类药物与AD的关系，但结果不确定。在一项对127209名无痴呆患者进行了7年随访的前瞻性研究中，在糖尿病患者中观察到边际保护作用（磺脲类药物vs未服用任何降糖药物：HR=0.85，95%CI 0.71～1.01）。相反，在7086例AD病例的病例对照研究中，磺脲类药物与AD进展无关（使用者vs非使用者：OR=1.01，95%CI 0.72～1.42）。

在3个关键方面，该孟德尔随机研究不同于这些观察性研究。

首先，观察性研究是在糖尿病患者中进行，无法将真正的药物效果与糖尿病的影响分开，即适应证混淆。而该项孟德尔随机研究考察了非糖尿病普通人群中基因预测的药物效应。

其次，观察性研究在基线时测量药物使用，但单药治疗依从性差，可能会导致混淆。一项对退伍军人的研究表明，约40%的糖尿病患者在开始服用磺脲类药物后添加或改用二甲双胍。在该孟德尔随机模型中，因为基因检测暴露是终身的，所以药物依从性不太值得关注。

最后，在观察性研究中，未测量的混淆因素也可能是一个问题。尽管观察性研究控制了数据集中可及的混杂因素，但仍有难以测量甚至未知的混杂因素存在，可能会导致偏倚。相反，利用受孕时遗传变异的随机分配，预计孟德尔随机受混淆因素影响较小。

磺脲类药物通过阻断胰腺β细胞膜上的KATP通道来降低血糖。从生理学角度，胰腺KATP通道随着血糖升高而关闭，随后产生膜去极化并刺激胰岛素分泌。因此，磺脲类药物的使用与AD相关，部分可能是通过其对葡萄糖代谢的调节作用。既往的孟德尔随机研究表明，空腹血糖升高（OR=1.33，95%CI 1.04～1.68）和β细胞功能障碍（OR=1.92，95%CI 1.15～3.21）可推高AD风险。特别是AD被认为是大脑特有的糖尿病——“3型糖尿病”。An等人的一项研究发现，脑葡萄糖稳态异常（表现为脑血糖水平升高、糖酵解通量降低和神经元葡萄糖转运蛋白3水平降低）是AD发病的内在原因。此外，外周血糖调节可能影响中枢神经系统中的葡萄糖稳态。同样的研究表明，空腹血糖水平的纵向上升与的脑组织血糖浓度较高有关。

不过，鉴于磺脲类穿透血脑屏障的能力较差，在重新利用磺脲类药物治疗AD时，尤其是直到潜在机制途径、药代动力学和药效学阐明之前，需要保持谨慎。

总之，该研究为磺脲类药物靶点的遗传变异通过调节KATP通道，与AD风险较低相关，提供了支持性证据。未来应进一步开展研究，阐明磺脲类药物与AD的潜在机制途径。该研究还举例说明，为已批准药物寻找新的适应证，孟德尔随机设计可能是一种有前景的工具。

（选题审校：程吟楚 编辑：丁好奇）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Neurology. 2022 Aug 16;99(7):e650-e659.
Genetic Variation in Targets of Antidiabetic Drugs and Alzheimer Disease Risk: A Mendelian Randomization Study
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35654594/