“烧心天敌”质子泵抑制剂（PPI）是否会增加痴呆风险，一直以来颇具争议。

2023年9月，美国和澳大利亚学者发表在《Gastroenterology》的一项前瞻性队列研究，考察了使用PPI与老年痴呆和认知能力下降的相关性。

PPI是否增加痴呆风险 研究结果不一

目前，非专业媒体和科学文献均越来越关注PPI的潜在不良影响，包括痴呆风险增加。最近的一项调查显示，超过1/3的老年人担心使用PPI会增加痴呆风险。这种担忧很大程度上是基于德国一项基于大型行政索赔数据库进行的回顾性分析得出的结论，即与未处方PPI的患者相比，处方PPI的患者被诊断为痴呆的风险增加近1.5倍。

然而，随后的观察性研究和荟萃分析发现了相互矛盾的结果。迄今为止的大多数研究，包括上述德国研究，都受到PPI使用评估不完整和重要混杂因素的限制，包括教育状况、吸烟状况和PPI以外的其他药物的使用。

如前所述，合并用药的数量和类型不仅可能影响痴呆风险，而且可能未反映出合并症的严重程度。此外，这些研究中的大多数都依赖于痴呆的国际疾病分类（ICD）诊断代码，这可能导致差异性错误分类，从而造成过度估计。支持这一结论的实验和机制证据也有限。虽然一些研究发现PPI暴露与乙酰胆碱的产生相关，但其他研究发现了相反的结果。

ASPREE事后分析：≥65岁的成人使用PPI和H2RA与痴呆无关

发表在《Gastroenterology》的本研究考察了使用PPI和组胺-2受体拮抗剂（H2RA）与痴呆和认知能力下降的相关性。

对ASPREE研究进行事后分析，这是一项在美国和澳大利亚进行的阿司匹林随机试验，纳入18934名所有种族/民族的≥65岁社区成人。基线和近期使用PPI和H2RA根据每年的药物审查确定。根据《精神障碍诊断与统计手册》第四版标准对痴呆进行定义。次要终点包括认知障碍、无痴呆（CIND）和认知变化。使用Cox比例风险模型研究药物使用与痴呆和CIND结局的相关性。认知测试分数的变化采用线性混合效应模型进行检验。

基线使用vs不使用PPI与痴呆（多变量风险比，0.88；95% CI，0.72～1.08）、CIND（多变量风险比，1.00；95% CI，0.92～1.09）或总体认知测试分数随时间的变化（多变量B，-0.002；标准误差，0.01；P=0.85）无关。同样，未观察到使用H2RA与所有认知终点之间的相关性。

在≥65岁的成人中，使用PPI和H2RA与痴呆、CIND或认知能力随时间的下降无关。这些数据为老年人长期使用PPI的安全性提供了保证。

老年人长期使用PPI 不太可能对认知产生负面影响

在对一项针对≥65岁、无独立限制性身体残疾和痴呆的社区居住成人进行的大型、多中心国际试验的分析发现，在6年以上的随访中，基线、新的和正在服用的PPI和H2RA使用与痴呆、认知障碍或整体认知能力下降的风险无关。由于这是第一项将严格确定痴呆状态与前瞻性收集药物数据和面对面认知评估相结合的研究，这些结果应该让使用PPI的老年人和需要给老年人处方PPI的医生放心。

本研究得到了既往两项前瞻性分析的支持。第一项研究使用调整痴呆终点，在3484名65岁以上的个体中发现与PPI处方数据库信息类似的零相关性。

第二项，对护士健康研究中前瞻性收集的213864名55岁以上女性的数据进行分析，也发现使用PPI与认知得分之间零相关性。

相比之下，包括最近的研究在内的几项研究发现，使用PPI与痴呆风险之间存在正相关性。2015年，德国老龄化、认知和痴呆症研究（AgeCoDe）在3076名75岁以上老年人中进行了一项数据分析，显示自我报告曾使用PPI的人痴呆风险显著更高。在2016年的另一项德国研究发现，经常PPI使用者痴呆风险高出1.5倍。2020年一项在中国台湾进行的队列研究证实了这些结果，发现痴呆风险增加20%。此外，在2022年对韩国保险索赔数据的分析中，使用PPI也与阿尔茨海默病风险增加27%相关。

由于回顾性设计引入的偏倚、有限的协变量确定和/或索赔数据或替代暴露评估固有的不太严格的认知结局确定，这些既往结果可能与本研究不同。本研究通过结合前瞻性收集的用药数据；考虑在老年人中新使用PPI；由专家小组利用经验证的标准进行深入的认知测试和病例裁决，显著扩展了这些既往结果。此外，本研究调整了大多数阳性研究中没有的几个关键混杂变量，包括种族/民族、BMI、吸烟状况、酒精摄入、特定的合并用物和教育程度。

尽管无明确指征的药物应该始终停止使用，而且本研究没有具体评估长期使用PPI的其他潜在风险，但本研究结果保证了老年人长期使用PPI不太可能对认知产生负面影响。

（选题审校：门鹏 编辑：丁好奇）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Gastroenterology. 2023 Sep;165(3):564-572.e1.
Association of Proton Pump Inhibitor Use With Incident Dementia and Cognitive Decline in Older Adults: A Prospective Cohort Study
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37315867/