房颤患者急性缺血性卒中的急性期，再次卒中的风险很高，出血风险也升高，何时开始非维生素K拮抗剂口服抗凝剂（NOAC）最佳，充满争议。

2022年10月，瑞典学者发表在《Circulation》的一项基于登记的随机对照、非劣效性研究，对早期vs延迟NOAC治疗进行了比较。

缺血性卒中急性期缺血与出血风险并存 何时开始抗凝最佳仍未知

房颤是缺血性卒中的常见原因，为预防卒中，强烈建议口服抗凝治疗，最好是NOAC。由于NOAC vs华法林的关键大规模研究排除了近期卒中患者（7～30天内），所以急性缺血性卒中后开始抗凝的最佳时间点尚不确定。由于缺少证据，这种情况下开始抗凝的最佳时间点，目前的国际指南并未提供具体建议。

在缺血性卒中后的几天内，复发的风险似乎最高，但缺血性病变的出血性转化或脑出血，可能抵消急性二级预防的优势。几项观察性研究表明，早期开始NOAC预防复发性缺血性卒中，可能具有临床获益。

对房颤患者急性缺血性卒中后早期开始NOAC的最佳时间点，非常有必要进行随机临床试验，但证据非常有限，因此医生之间缺乏共识并不奇怪。

TIMING研究：卒中后≤4天开始NOAC或获益更多 且安全

发表在《Circulation》的该研究，考察了这些患者早期vs延迟开始NOAC的疗效和安全性。

TIMING（合并房颤的急性缺血性卒中患者口服抗凝治疗时机）是一项基于登记、随机、非劣效性、开放标签、设盲终点研究，在34个卒中单元使用瑞典卒中登记册进行登记和随访。

卒中发作后72小时内，患者被随机分至早期(≤4天）或延迟（5～10天）NOAC组，由研究者自行决定NOAC的选择。

主要结局为90天时复发性缺血性卒中、症状性脑出血或全因死亡组成的复合指标。预先指定的非劣效性界值为3%。次要结局包括主要结局的各个组成部分。

2017年4月2日～2020年12月30日，888名患者被随机分至早期（n=450）或延迟（n=438）NOAC开始用药组。90天随访无患者失访。平均年龄78.3岁（SD，9.9岁）；46.2%为女性；49.1%的患者既往已知患有房颤；17.5%曾患卒中。

早期开始组31名患者（6.89%）和延迟开始组38名患者（8.68%）发生主要结局（绝对风险差，-1.79%[95% CI，-5.31%～1.74%]；P非劣效性=0.004）。

早期组和延迟组的缺血性卒中发生率分别为3.11%和4.57%（风险差，-1.46%[95% CI，-3.98%～1.07%]），全因死亡率分别为4.67%和5.71%（风险差，-1.04%[95% CI，-3.96%～1.88%]）。两组患者均无症状性脑出血。

因此，房颤患者急性缺血性卒中后，早期开始NOAC非劣效于延迟开始NOAC。缺血性卒中和死亡率的数字较低，且无症状性脑出血，这意味着早期开始NOAC是安全的，应对符合NOAC治疗条件的患者考虑进行急性卒中二级预防。

严重缺血性卒中患者 早期启动NOAC不劣于延迟启动

TIMING是第一项评估房颤患者急性缺血性卒中后10天内开始NOAC的疗效和安全性的随机对照研究。

就缺血性卒中、症状性脑出血或死亡组成的主要复合结局而言，早期开始NOAC非劣效于延迟开始NOAC。在早期开始NOAC的患者中，缺血性卒中和死亡率在数值上较低，并且在90天的随访期间，两个研究组中均没有患者出现症状性脑出血。

口服抗凝治疗是房颤患者一级和二级预防缺血性卒中的基石。在过去的10年中，根据4项关键随机对照研究，已经确定，该情况下，NOAC为华法林的首选替代药物。这些研究证明，在预防卒中方面，NOAC至少与华法林一样有效，发生大出血事件的风险相同或更低，最显著的是脑出血风险大幅降低。

该结果也与对这4项关键试验进行的荟萃分析结果一致，显示出血性卒中的风险至少降低了一半。值得注意的是，这些研究将近期卒中（7～30天内）作为排除标准，没有为急性缺血性卒中后早期开始口服抗凝治疗的最佳时间点提供任何证据。此外，这些研究中，除了利伐沙班vs华法林的研究外，在随机分组前平均551天，＜30%的患者既往卒中或短暂性脑缺血发作，其中52%的患者既往卒中。

缺血性卒中后急性期卒中复发风险较高，为非常早期卒中预防治疗提供了依据。在这一脆弱的阶段，早期口服抗凝的潜在优势必须与缺血性病变的出血转化或发生脑出血风险进行权衡。

值得注意的是，TIMING研究中的所有患者在90天的研究期间都没有出现症状性脑出血，并且在最初的4周内，包括颅内出血在内的大出血发生率非常低。除了安全性确认的临床重要性外，该结果还部分解释了TIMING研究中主要复合结局事件发生率低于预期的原因。

根据TIMING之前的观察研究和RAF观察研究（急性缺血性卒中合并房颤患者的早期复发和脑出血）显示脑出血发生率为3.6%，研究者预计症状性脑出血的发生率为3%。然而，TIMING前研究和RAF研究都是在一个早期开始抗凝治疗的患者接受维生素K拮抗剂的时代进行，尽管它们与脑出血风险显著升高有关。与TIMING研究同时或之后发表的几项最新观察性研究表明，在房颤缺血性卒中后早期使用NOAC治疗的患者中，症状性颅内出血的发生率显著降低。

TIMING研究的主要结果，在预先指定的亚组中一致，包括年龄、性别、先前已知房颤和住院前抗血栓治疗。仅在接受血栓切除术或入院NIHSS评分＞15的一小部分患者（即更严重的缺血性卒中患者）中提示，NOAC早期启动有潜在危害迹象。相比之下，在NOAC启动时测量的NIHSS评分没有相互作用的迹象（数据未显示），这强调了任何亚组发现都应被解释为假设产生，需要在正在进行的随机对照研究中予以确认（OPTIMAS[急性缺血性卒中后抗凝的最佳时机]；ELAN[房颤患者缺血性卒中后早期vs晚期启动直接口服抗凝药]；和START[房颤缺血性卒中后开始抗凝的最佳延迟时间]）。

总之，房颤患者急性缺血性卒中后，早期启动NOAC不劣于延迟启动。缺血性卒中和死亡的数值较低，无症状性脑出血，大出血的总体发病率较低，这意味着早期开始NOAC是安全的。急性缺血性卒中合并房颤患者应考虑进行急性卒中二级预防，尽管早期开始NOAC是否优于延迟开始仍有待确定。

（选题审校：闫盈盈 编辑：丁好奇）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Circulation. 2022 Oct 4;146(14):1056-1066.
Early Versus Delayed Non–Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulant Therapy After Acute Ischemic Stroke in Atrial Fibrillation (TIMING): A Registry-Based Randomized Controlled Noninferiority Study
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36065821/