难治性癫痫持续状态（RSE）是危及生命的危急重症，但因缺乏高质量研究，何为最佳治疗一直存在争议。

2022年9月，中国、厄瓜多尔、奥地利等国学者发表在《Neurology》的国际队列研究（MORSE CODe），在ICU中的RSE患者中，考察了丙泊酚和咪达唑仑是否同样有效，以及中高收入和高收入国家的实践差异。

RSE最佳治疗存在争议 不同收入国家实践差异知之甚少

RSE在中高收入和高收入国家中均常见，并与高发病率和死亡率相关。由于缺乏高质量数据来指导管理决策，如随机对照研究，甚至大规模的当代多中心队列研究，所以RSE的治疗存在争议。

现有研究，大多数没有使用统一数据收集工具，使得患者之间的比较困难。关于中高收入和高收入国家接受治疗的患者之间的实践差异，所知更少。

回顾性研究：丙泊酚或咪达唑仑结局相当 中高收入国家患者结局差于高收入国家

发表在《Neurology》的该研究，旨在确定对于ICU中的RSE，丙泊酚和咪达唑仑是否同样有效，重点关注资源有限环境下的治疗情况。

对2015年1月～2018年12月接受咪达唑仑或丙泊酚治疗的RSE患者进行回顾性研究，这些患者来自4大洲（拉丁美洲中高收入经济体和北美、欧洲和亚洲高收入经济体）的9个中心。

收集人口统计学、癫痫持续状态严重程度评分、病因、治疗细节和出院改良Rankin量表（mRS）。主要结局指标为良好功能结局，定义为出院时mRS评分为0～2。

纳入了387次RSE发作（386名患者），其中162次（42%）来自中高收入经济体，225次（58%）来自高收入经济体。306次（79%）为急性病因，79次（21%）为间接病因。

初始RSE治疗，266次（69%）为咪达唑仑，121次（31%）为丙泊酚。咪达唑仑初始治疗的70次发作（26%）需要添加第二种麻醉剂来治疗RSE，丙泊酚初始治疗则为42次发作（35%）。咪达唑仑或丙泊酚治疗患者的基线特征和结局相似。

突破（比值比[OR]1.6，95%CI 1.3～2.0）和戒断性发作（OR 2.0，95%CI 1.7～2.5）与需要持续静脉注射抗惊厥药物（cIV-ACMs）的天数增加相关。

延长EEG监测与cIV ACMs的天数减少相关（1～24小时OR 0.5，95%CI 0.2～0.9，＞24小时OR 1.7，95%CI 0.5～1.0；参考EEG＜1小时）。这种相关性在高收入和中高收入经济体都存在，但在高收入国家尤为突出。

110名患者（28%）死亡，80名患者（21%）出院时功能结局良好。

因此，在ICU接受丙泊酚或咪达唑仑输注治疗的RSE患者的结局相当，证据级别为III级。长时间EEG监测可使医生安全地减少麻醉药输注时间，但这取决于RSE治疗方案的实施。包括EEG目标在内的目标导向治疗方法，可能为RSE患者带来希望。

延长EEG监测 或能改善RSE患者预后

在这项大型、国际多中心队列研究中，对于ICU中的主要急性潜在病因RSE患者，丙泊酚或咪达唑仑输注治疗，疗效和并发症的结局相当，中高收入国家的死亡率更高，该高收入经济体的数据低于之前大多数来自高收入国家的数据。初始输注丙泊酚的患者比初始咪达唑仑（即添加或切换至丙泊酚输注）的患者更可能需要添加输注第二种麻醉剂（即添加和换药为咪达唑仑输注）。

尽管在管理方面存在微小差异，包括使用连续EEG监测和麻醉输注的持续时间，但未发现两种药物在癫痫控制或功能结局方面存在差异，但必须认识到，由于未随机，所以无法直接比较药物效果。

最近的非随机病例系列显示，咪达唑仑或丙泊酚的癫痫控制率相当。由于患者的基线特征、癫痫持续状态的病因、医院管理方法和急性后治疗支持等具有差异，所以很难在实践中比较结局。即使在调整STESS评分后，中高收入国家的患者出院时的功能结局和死亡率更差。获得负担得起的监测技术，可能会在所有实践环境中产生影响。

危重症监护中的癫痫发作通常仅为电图记录，尤其是用于监测RSE治疗时。早期观察性队列研究侧重于无应答患者癫痫发作的检测，表明大部分电图癫痫发作没有常规EEG，特别是在急性脑损伤昏迷患者中。筛选最初30分钟的癫痫样活动或预先设定连续短时间研究，可能会增加检测癫痫发作的预检测概率。该队列提供了RSE患者治疗实践的全球比较，在使用EEG监测用于RSE管理方面存在重大差异。

EEG监测的最佳持续时间至今仍有争议。该研究中，队列中的半数患者接受了超过24小时的连续EEG（50%），随后是延长EEG（1～24小时；25%）、时间点EEG（少于1小时；19%）和无EEG临床评估（5%）。尽管病情较重的患者（根据STESS评分）接受了更长时间的监测，但监测时间较长患者使用咪达唑仑和丙泊酚的时间较短。这一结果尤其见于高收入国家，支持更具针对性的RSE管理方法理念。

不到一半（42%）的患者来自中高收入国家，其余患者来自高收入国家（58%）。STESS评分最初是为从高收入国家招募的队列制定，但后来在中高收入国家进行了验证。与来自高收入经济体的患者相比，这些患者在输注咪达唑仑或丙泊酚期间也更容易出现并发症，包括乳酸中毒、横纹肌溶解和高钾血症。在接受咪达唑仑或丙泊酚治疗的患者中，这种情况同样常见，可能反映了总体人群疾病和重症监护管理，而不是仅取决于RSE治疗的选择。

尽管两组患者的STESS评分没有差异，但中高收入国家的患者死亡率较高，功能预后较差，这表明改善治疗实践可能提供额外的改善预后的机会。潜在的途径包括在入院前开始癫痫持续状态治疗，缩短cIV ACM的持续时间（可能需要更长时间EEG监测），并确保RSE患者管理所用药物质量的确定性。然而，需要重点强调的是，来自中高收入国家的患者更年轻，癫痫发作史更少，更常见的是痉挛性SE，而非痉挛性SE的患者更少。

RSE患者的治疗费用昂贵，是全世界卫生保健系统的主要负担。未来应开展成本效果研究，进一步考察高药物利用率与监测技术可用性的相关成本。为了确定疗效，未来的研究可探索与较长时间输注相比，更深但持续时间较短的治疗性昏迷是否与并发症更少和住院时间更短相关。

总之，该项大型、国际多中心队列研究的结果表明，优化院前治疗和目标导向管理方案，包括延长EEG监测，可能为RSE患者提供改善结局的机会。对于以急性潜在病因为主的RSE患者，使用丙泊酚或咪达唑仑输液治疗，结局相当。

（选题审校：程吟楚 编辑：丁好奇）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Neurology. 2022 Sep 13;99(11):e1191-e1201.
Management of Refractory Status Epilepticus: An International Cohort Study (MORSE CODe) Analysis of Patients Managed in the ICU
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35918156/