利拉鲁肽用于2型糖尿病的有效性和安全性已经得到验证，但对于1型糖尿病尚没有更多证据。2016年3月，发表在《Lancet Diabetes Endocrinol》上的一项随机、双盲、安慰剂对照研究显示，治疗24周后，在肥胖和血糖控制不佳的1型糖尿病患者中，胰岛素加安慰剂与胰岛素加利拉鲁肽治疗HbA1c降低没有显著差异，但利拉鲁肽与低血糖事件、注射和总胰岛素剂量和体重降低相关。

背景：联合使用胰岛素和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂，可改善2型糖尿病患者的血糖控制、诱导体重下降并降低胰岛素的需求剂量。研究者评估了GLP-1受体激动剂利拉鲁肽添加到胰岛素中用于治疗超重的1型糖尿病成人患者的有效性和安全性。

方法：研究者在Steno糖尿病中心进行了一项随机、双盲、安慰剂对照研究（丹麦根措夫特）。18岁或以上的1型糖尿病患者，血糖控制不佳（HbA1c＞8%[64 mmol/mol]）和超重（BMI大于25 kg/m2）被随机分配（1:1）接受胰岛素治疗联合利拉鲁肽或安慰剂（生理盐水），每日一次皮下注射。以区组为4进行随机。治疗分配对研究者和患者设盲。治疗持续24周，利拉鲁肽的开始剂量为0.6 mg/d，1周后增加到1.2 mg/d，再一周为1.8 mg/d。研究者可以自由裁量剂量递增的时间间隔是否可以延长。主要终点指标是从基线到24周HbA1c的变化。次要终点为低血糖事件、血糖变异性、血糖波动、胰岛素剂量、体重、餐后血浆胰高血糖素和GLP-1浓度、胃排空、血压、心率、病人报告结局的测量，低血糖时间、接近正常血糖、高血糖、空腹血糖、平均血糖和胆固醇的改变。通过使用混合模型进行有效性分析，只要患者参与研究就会使用其数据。在意向治疗人群中进行安全性分析，包括所有接受最少一次随机分配的研究药物的患者。本研究已在ClinicalTrials.gov注册，编号为NCT 01612468。

结果：在2012年7月10日至2014年5月30日期间，研究者共纳入了100例1型糖尿病患者，50例接受利拉鲁肽，50例接受安慰剂。利拉鲁肽组4例患者和安慰剂组6例患者在24周前停止治疗。治疗结束时，自基线HbA1c的变化组间无显著性差异（利拉鲁肽组为−0.5%，95% CI −0.8～−0.4[–6.0 mmol/mol，95% CI −8.7～−4.4]，安慰剂组为−0.3%，−0.6～−0.2[–4.0 mmol/mol，−6.6～−2.3]；组间差值−0.2%[–0.5～0.1；2.2 mmol/mol，−5.5～1.1]，P=0.1833）。利拉鲁肽组低血糖事件的数量减少，发生率比为0.82（95% CI 0.74～0.90）。然而，研究者发现血糖波动没有变化（连续整体血糖净作用利拉鲁肽组为从10.3[95% CI 9.8～10.8]至9.9[9.2～10.6]，安慰剂组为10.2[9.7～10.7]至9.7[9.1～10.3]。与安慰剂相比，注射胰岛素（差−5.8 IU，95% CI−10.7～−0.8，P=0.0227）和体重（差6.8 kg，95% CI −12.2～−1.4，P=0.0145）均降低。利拉鲁肽组心率增加，两组的差值为7.5 bpm（95% CI 2.8～12.2，P=0.0019）。两组间餐后血浆胰高血糖素和GLP-1浓度没有差异（治疗结束时组间差异：胰高血糖素为−408 mmol/L每240 min[95% CI−941～125，P=0.1309]，GLP-1为−266 mmol/L每240 min[–1034～501，P=0.4899）]。利拉鲁肽治疗3周后胃排空延迟（19.9 min，95% CI 0.8～39.0，P=0.0412），但治疗24周后没有发现差异，（−1.5 min，20.−5～17.6，P=0.8793）。病人报告结局测量，只有可以感知的低血糖的频率两组有差异，安慰剂组较高，两组间差值为−0.6（95% CI −1.1～−0.07，P=0.0257）。利拉鲁肽与更频繁的恶心（利拉鲁肽组29[58%]vs安慰剂组5[10%]）、消化不良（利拉鲁肽组11[22%]vs安慰剂组1[2%]）、腹泻（利拉鲁肽组10[20%]vs安慰剂1[2%]）、食欲下降（利拉鲁肽组7[14%]vs安慰剂组0）、呕吐（利拉鲁肽组7[14%]vs安慰剂组1[2%]）。

结论：在1型糖尿病患者中，肥胖和血糖控制不佳，胰岛素加安慰剂与胰岛素加利拉鲁肽治疗HbA1c降低没有显著差异。利拉鲁肽与低血糖事件、注射和总胰岛素剂量和体重降低相关，与增加心率相关。

英文链接 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26656289

（选题审校：闫盈盈 编辑：贾朝娟）

（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

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