【病例导读】

隐球菌性脑膜炎的首选药物为两性霉素B，该药对溶媒的选择要求较高，使用不当常常会诱发静脉炎。一例隐球菌性脑膜炎患者联合输注两性霉素B和甘露醇注射液、醒脑静注射液出现静脉炎，临床药师对该不良反应进行药学干预，促进了临床合理用药，保障了患者的用药安全。

【病例简介】

患者，女性，26岁，身高155cm，体重63kg，BMI 26.22。
主因“反应迟钝1个月余”入院。患者入院前1个月余无明显诱因出现反应迟钝，时有自言自语，行为异常，伴颈部僵硬感。行腰椎穿刺脑脊液（CSF）结果示：压力100 mmH2O，C-NC 120×106/L，C-MO% 85%，C-PRO 0.79g/L，C-GLU 1.73mmol/L，C-CL 118mmol/L；墨汁染色：阳性；血培养：新型隐球菌（+）；脑脊液培养：新型隐球菌（+）。
临床诊断：隐球菌性脑膜炎。
【治疗过程】
入院后给予注射用两性霉素B脂质体40mg+5%葡萄糖注射液500mlivgtt. qd.抗真菌治疗，醒脑静注射液30ml+0.9%氯化钠注射液250mlivgtt. qd.改善循环，甘露醇注射液125mlivgtt. q8h.降颅压治疗。
入院第2天，临床药师查房时观察到患者左前臂静脉同时输注注射用两性霉素B脂质体和甘露醇注射液，两液在进入患者静脉前在输液管路中混合，管路长度约5cm，输液处出现肿胀及沿静脉分布的条索状红线，静脉周围皮肤略发黑。临床药师建议向医师和护士解释两药不可联合输注，并建议选择间隔输注或者左右前臂分别输注。
入院第3天，临床药师观察该患者注射用两性霉素B脂质体未与甘露醇注射液联合输注，但与醒脑静注射液联合输注。两液在进入患者静脉前在输液管路中混合，患者皮肤状态同前。临床药师继续向医师和护士建议两性霉素B脂质体不可与其他药物联合输注。
入院第4天，临床药师观察该患者输注两性霉素B脂质体时未再与其他药物联合输注。
【临床决策分析】
根据我国《药品不良反应报告和监测管理办法》，应用世界卫生组织乌普萨拉监测中心（UMC）的方法[1]，主要对不良事件出现的时间、以前的报道、停药症状、再激发试验、其他影响等五个问题的回答进行评价：①用药与药品不良反应（adverse drug reaction，ADR）的出现有合理的时间关系：患者同一管路输注两性霉素B和甘露醇注射液第2天、同一管路输注两性霉素B和醒脑静当天均发现静脉炎；②静脉炎符合对两性霉素B已知的ADR类型；③停止同一管路输注两性霉素B和其他药物后，患者静脉压明显好转；④患者未再同一管路输注两性霉素B和其他药物后，未再出现类似ADR；⑤患者静脉炎可以排除自身病情进展的影响。所以，药品-事件关联性评价为“很可能”级别。综上所述，两性霉素B与其他药物同一管路输注导致静脉炎的可能性为“很可能”，药师建议向医师和护士解释两药不可联合输注，并建议选择间隔输注或者左右前臂分别输注。

【预后】
入院第5天，临床药师观察该患者静脉条索状红线消失，周围皮肤肤色恢复正常。
入院第30天，患者病情好转出院，回当地医院继续治疗，治疗期间未再观察到静脉炎等不良反应。

【经验和体会】
隐球菌性脑膜炎（cryptococcosis meningitis）是由新型隐球菌感染脑膜和脑实质所致的中枢神经系统的亚急性或慢性炎性疾病，是中枢神经系统最常见的真菌感染[2]。隐球菌性脑膜炎的治疗目标有：消除或减轻临床症状，如颅内高压；治愈感染，清除CSF中隐球菌[3]。因此，该病的治疗方案包括抗真菌治疗和对症及支持治疗两部分。脱水降颅压是隐球菌性脑膜炎重要的对症及支持治疗。在初期的抗真菌诱导治疗中，需应用两性霉素B。两性霉素B是一种多烯类杀真菌药，具有广谱的抗真菌作用，对隐球菌敏感，是治疗隐球菌性脑膜炎的首选药物。两性霉素B对溶媒的选择要求比较高，对于需要联合对症治疗药物的患者，如果联合用药中溶媒、输注方式、输注顺序选择不当常常会诱发静脉炎。

（一）药物同一静脉通路同时输注的风险
查阅2010年版《中华人民共和国药典》及相关文献[4]，两性霉素B脂质体呈弱碱性，在与pH值在4.2以上的液体混合时容易产生沉淀，需用注射用水溶解，然后加入5%葡萄糖注射液稀释，避光缓慢滴注。甘露醇注射液pH值为4.5～6.5，两种药物联用容易产生沉淀。醒脑静注射液说明书中明确标注该药不宜在同一容器中与其它药物混用。由于中药注射剂多为浓缩制剂，因此和两性霉素B联用也容易产生沉淀。虽然该患者未观察到肉眼可见的沉淀，但是由于两性霉素输注时未过滤微粒，产生的沉淀可能直接进入血管，带来栓塞风险。而且，药物同一静脉通路同时输注时由于形成沉淀，导致进入体内能够发挥药效的药量降低，影响患者的治疗效果，往往会延长住院时间。
由于两性霉素B刺激性强，与静脉内皮细胞相互作用易导致血栓性静脉炎，其发生不仅严重影响患者的身心健康，也不利于临床治疗的继续进行。该患者在两性霉素B和甘露醇注射液同一管路输注时出现静脉炎，换用醒脑静注射液同一管路输注时仍有静脉炎，且在输液第2天出现，提示两性霉素B和其他药物同一管路输注时增加静脉炎风险。

（二）预防和治疗两性霉素B致静脉炎的措施
以“两性霉素B”和“静脉炎”为关键词，检索中国期刊全文数据库，检索相关文献。预防和减少静脉炎发生的措施有：锁骨下穿刺、与其他药物分开管路输注、四肢静脉交替使用、控制药物浓度和输注速度[5]。两性霉素B的药物浓度与静脉炎的发生呈正相关关系，降低药物浓度后静脉炎的发生率明显下降。且输完药液后用生理盐水冲洗可减轻药物对血管的刺激损伤。当使用周围静脉输注两性霉素B发生静脉炎时，可以通过使用生土豆片外敷、50%硫酸镁湿热敷静脉局部[6]、新鲜芦荟外敷等来治疗。

【专家点评】

本文通过临床药师对于隐球菌性脑膜炎患者整体治疗方案中药物导致静脉炎的药学服务，发挥了临床药师保证患者用药安全的作用，也为临床药师进行静脉炎药学监护提供了具体的切入点。今后联合应用两性霉素B及其他静脉药物时，应注意避免在周围静脉和其他药物同一管路输注，同时注意控制药物浓度和输注速度。当发生静脉炎时，可以通过药物外敷来处理。

参考文献：
[1] 药品不良反应报告和监测工作手册[S].北京:国家食品药品监督管理局药品安全监督司, 2005.
[2] 吴江. 神经病学. 第2版. 北京: 人民卫生出版社, 2013.
[3] 《中国真菌学杂志》编辑委员会. 隐球菌感染诊治专家共识. 中国真菌学杂志, 2010, 5（2）：65-86.
[4] 国家药典委员会. 中华人民共和国药典. 北京: 中国医药科技出版社, 2009.
[5] 王建华. 经周围静脉输注两性霉素B致静脉炎的预防及护理. 护理实践与研究, 2010,（7）：113-114.
[6] 孔方, 徐艳, 王慧群, 等. 两种方法治疗两性霉素B所致静脉炎效果比较. 齐鲁护理杂志, 2012, 18（7）：84-85.

来源：人民卫生出版社病例征稿
作者：易湛苗，北京大学第三医院药剂科