【病例摘要】

1例老年女性患者，因类风湿关节炎（RA）开始服用来氟米特（leflunomide， LEF）20mg，每天1次，甲氨蝶呤（methotrexate， MTX）12.5mg，每周1次。5个月后出现发热、喘憋、咳嗽、咳痰等症状，发热后第5天停用LEF和MTX。胸部CT：双肺野弥漫性磨玻璃阴影。肺泡灌洗液：细胞总数0.49×106mL-1，巨噬细胞58.50%，淋巴细胞41.50%，中性粒细胞0.00%，嗜酸性粒细胞0.00%，卡氏肺囊虫肺炎阴性。诊断：细菌性肺炎、间质性肺炎（药源性）。治疗：给予吸氧、抗感染、抗炎、利尿、化痰平喘及对症支持治疗，低盐低脂糖尿病饮食。糖皮质激素治疗3d后患者体温恢复正常，10d后复查胸片和胸部CT提示肺间质病变有好转，胸部超声提示胸水较前明显减少。

【病例介绍】

患者女性，77岁，因发热12d，喘憋3d，加重伴咳嗽、咳痰1d，于3月30日入院。患者12d前停服某种中药（具体成分不详）后出现发热，体温38.5℃左右，发热前伴有寒战，无关节疼痛及皮疹，于3月20日到某医院就诊。诊断为上呼吸道感染。先后给予阿奇霉素（250mg，qd），厄他倍南（1g，qd），甲硝唑（0.5g， qd）+头孢他啶（2.0 g，tid）+莫西沙星（200mg，qd）静脉滴注，体温仍波动于37.5~39.7℃。3月27日开始出现喘憋，无咳嗽、咳痰，喘憋与体位关系不大，可平卧，3月29日开始出现干咳。

既往类风湿关节炎病史40余年，口服泼尼松（5~15mg， qd）治疗5年，后更换为雷公藤（20mg，tid）治疗30余年，5个月前因关节肿痛、晨僵，更换为来氟米特（20mg，qd）+甲氨蝶呤（12.5mg，qw）治疗，因发热于3月23日停药。8年前因类风湿致关节畸形后行右膝关节置换术。高血压8年，自行间断服用苯磺酸氨氯地平片（2.5~5mg，qd）或氯沙坦钾（50mg，qd）降压治疗，血压一直控制在130/80mmHg以下。高脂血症15年，服用血脂康（10mg，qd）降脂治疗。糖尿病病史1年，应用门冬胰岛素（三餐前10U）及甘精胰岛素（睡前15U）皮下注射，空腹血糖控制在4~5mmol/L，三餐后血糖7~9mmol/L。有青霉素过敏史，具体严重程度不详。

入院体格检查：体温38.4℃，脉搏102次/min，呼吸28次/min，血压120/80mmHg。神清语明，急性病容，表情痛苦，呼吸急促。全身浅表淋巴结无肿大。双肺呼吸音粗，可闻及呼气相哮鸣音，以右肺为著。心律齐，无额外心音及杂音。腹平软，肝脾肋下未触及，肝－颈静脉回流征阴性，双侧肾区无叩痛，肠鸣音正常，4次/min。双侧腹股沟区片状皮疹，突出皮面，表面粗糙，伴有轻度色素沉着。双下肢不肿。双手第3、4指可见畸形。

入院即刻血气分析（双鼻导管吸氧4L）：pH 7.5，PCO2 32mmHg，PO2 121mmHg，HCO3 25mmol•L-1。白细胞10.83×109 L-1，中性粒细胞76.6%，IgG 5.4g•L-1，补体C3 0.724g•L-1，补体C4 0.051g•L-1，C反应蛋白63.00mg•L-1。自身免疫抗体、结核抗体、人类巨细胞病毒、EB病毒、细小病毒B19、降钙素原、G试验均阴性。胸部CT：双肺野弥漫磨玻璃影，双肺多发陈旧病变；双侧胸腔积液，右侧少量叶间裂积液，右下叶盘状肺不张可能大。肺泡灌洗液细胞计数及分类：细胞总数0.49×106m L-1，巨噬细胞58.50%，淋巴细胞41.50%，中性粒细胞0.00%，嗜酸性粒细胞0.00%，PCP阴性。诊断：细菌性肺炎、急性间质性肺炎（药源性）。当日予吸氧、抗感染、抗炎、利尿、化痰平喘及对症支持治疗，低盐低脂糖尿病饮食。

【临床决策分析】

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种以慢性侵蚀性关节炎为特征的全身性自身免疫病，间质性肺炎（interstitial pneumonia）是RA常见的关节外的表现之一。药源性间质性肺炎（interstitial lung disease，ILD）主要由与剂量无关的过敏反应和剂量依赖的细胞损害引起。来氟米特作为治疗RA的常见常用药物，引起间质性肺炎甚至死亡的报道逐渐增加。既往有甲氨蝶呤用药史或曾有ILD病史，死亡率更高。本例患者患有RA，既往使用来氟米特和甲氨蝶呤5个月，出现间质性肺炎，考虑与药物使用相关。

1.药源性间质性肺炎

药物导致的间质性肺炎主要由与剂量无关的过敏反应和剂量依赖的细胞损害引起[1]，具体机制尚不清楚，主要代表药物有抗微生物药物如两性霉素B、异烟肼、利福平、呋喃妥因；抗炎药物如非甾体抗炎药、青霉胺、柳氮磺吡啶；免疫抑制剂如LEF、依那西普、MTX；生物制剂如阿达木单抗、贝伐珠单抗、英夫利昔单抗、TNF-α；心血管药物如ACEI类、胺碘酮、β受体拮抗剂、氢氯噻嗪、普鲁卡因、他汀类；抗肿瘤药如吉非替尼、厄洛替尼、博莱霉素、平阳霉素、吉西他滨、卡莫司汀等[2-，3]。ILD最突出的症状是进行性呼吸困难，肺功能检查有限制性通气功能障碍、弥散功能降低。发病初期胸部CT可见磨玻璃影、斑片状影条索状及网格状影，终末期多为蜂窝状影[3-4]。

2. LEF、MTX与ILD

本例患者应用LEF（20mg， qd）联合MTX（12.5mg， qw）治疗RA，5个月后出现发热、咳嗽、喘憋，胸部CT显示双肺野弥漫性磨玻璃阴影，立即停用LEF和MTX。入院治疗后患者发热、喘憋症状好转，双肺渗出性病变较前吸收，肺间质病变明显改善。

最新的循证医学证据表明，LEF和MTX均是治疗RA的有效药物[5]，联合使用效果更佳，然而单独或联合使用均可导致ILD，诊断上较难鉴别，但治疗方案相同。近几年LEF和MTX导致ILD的研究和案例报道使用的是Carson等[6]、Kremer等[7]或Searles等[8]的诊断标准。LEF导致的ILD通常在治疗的前20周急性起病[9]，胸部CT显示多是磨玻璃阴影，终末期可出现蜂窝样阴影；而MTX导致的ILD通常在第一年内亚急性起病[9]，起病隐匿，胸部CT多是间质性或肺泡性浸润阴影[6~8]。虽然ILD是RA常见的关节外表现之一，发生率为7.7%[10]，但根据本例患者的胸部CT影像、肺泡灌洗液计数分类、既往病史以及排除其他原因的鉴别诊断，对不良反应进行关联性评价，考虑对本例患者ILD很可能主要与LEF相关，不除外MTX。

MTX是一种叶酸拮抗剂，干扰腺苷代谢发挥抗炎作用，小剂量长期治疗RA经济有效；同时MTX通过同型半胱氨酸-蛋氨酸-多胺途径及嘌呤途径干扰叶酸合成，介导发挥细胞毒作用。1969年Clarysse等[11]报道了首例MTX导致的ILD，通常认为，MTX-ILD多发生于大剂量治疗肿瘤，既往报道也不乏小剂量MTX治疗RA合并ILD的案例。

LEF是一种有抗炎、免疫抑制和抗增殖作用的缓解疾病的抗风湿类药物（DMARDs）1999年国家食品药品监督管理总局(CFDA)批准LEF用于治疗RA，多年来治疗肾脏疾病都是药品标示外使用（off-label use），在2009年CFDA批准用于治疗狼疮性肾炎[12]。国内人群“来氟米特上市后安全性观察” [13]（2003年3月15日至2009年10月31日）数据提示，LEF的总体不良事件的发生率为2.81% ，主要包括胃肠道反应（腹泻、恶心、呕吐等），肝酶升高（ALT、AST）和皮肤反应（瘙痒、皮疹），均为一过性和可逆性。ILD是该药的罕见（＜0.1%）严重不良反应之一，多发生于用药后20周内[9]。英国、日本、北美、新西兰、澳大利亚、韩国和德国均有LEF导致间质性肺炎的报道[14]，危险因素有老年、吸烟、既往有肺部疾病、应用负荷剂量、低体重以及合并使用可能引起肺损伤的药物（如MTX）等[15]。

LEF在日本上市后，自2003年9月12日至2004年1月26日，在服用过该药的3412例患者中，有16例出现ILD的不良反应。其中9例既往有ILD病史或其他并发症，进展为严重的ILD或肺纤维化；死亡的5例患者中，有3例归因于肺功能障碍导致的并发症，另2例原因不明[16]。根据澳大利亚不良反应咨询委员会ADRAC的资料，截至2009年6月，LEF的不良反应有845例，196例为呼吸系统症状，其中39例为ILD[17]。张红等[18]报道中国2007-2011年LEF致呼吸系统不良反应病例11例，其中9例ILD（4例死亡），2例肺纤维化（1例死亡）。Chikura等[9]对32例RA患者使用LEF导致的ILD进行Meta分析发现，有MTX用药史、既往有ILD病史或两者兼有是所有患者共同特点，其死亡率高达19%。其中合并有MTX用药史的患者占有较大比例，一旦出现弥漫性肺泡损伤，死亡率很高。在一项对DMARDs治疗的RA患者的队列研究中发现，所有患者出现严重ILD的发生率是0.081%，应用LEF的RA患者中ILD发病风险增高（校正RR1.9），其中有MTX用药史和ILD史的患者经LEF治疗后出现ILD的风险显著增高（校正RR2.6）[19]。

【诊治过程】

4月3日将甲泼尼龙剂量提高到80mg，q12h。4月9日复查CT，提示肺间质病变有好转，超声提示胸水较前明显减少，将甲泼尼龙减至80mg，qd。4月12日复查胸片示双肺渗出性病变较前有所吸收，肺间质病变明显改善，抗感染药物亚胺培南西司他丁、莫西沙星联合使用14d后更换为左氧氟沙星400mg，qd。4月15日患者咳嗽、咳痰较前加重，加用头胞哌酮舒巴坦3g，q8h，将甲泼尼龙减至60mg，qd。4月22日甲泼尼龙剂量调整为40mg，qd。4月19日患者出现大细胞性贫血，予叶酸片5mg、甲钴胺片500μg口服，胸片示右下肺实变影像亦较前好转。4月25日，患者少有咳嗽、咳痰，双肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音，静脉激素改为口服甲泼尼龙片40mg，停用抗生素，于4月27日出院。出院后继续口服甲泼尼龙片40mg，降糖、降脂、降压治疗，避免劳累和感染。主要药物治疗见下表1。

<img src="20160919-pc002-1.jpg" alt="表1 主要药物治疗日志表" align="center"/>

【预后】患者肺炎好转。出院后继续口服甲泼尼龙片40mg，降糖、降脂、降压治疗，避免劳累和感染。

【经验与体会】

LEF用于治疗成人类风湿关节炎、狼疮性肾炎。由于半衰期较长，建议至少间隔24h给药。LEF对白细胞减少症、中性粒细胞减少症、肝功能严重损害者禁用；免疫缺陷、未控制的感染、活动性胃肠道疾病、肾功能不全、骨髓发育不良等患者慎用；孕妇及哺乳期妇女禁用；建议年龄小于18岁的患者不要使用。

LEF导致ILD多发生于用药后20周内，对于初始使用LEF的患者，应根据个体差异，用药期间尤其是与MTX合用时，密切关注呼吸功能的改变、炎性指标（红细胞沉降率、C反应蛋白、白细胞）的升高[20]，并且避免使用负荷剂量，及时行高分辨肺CT对早期诊断ILD十分必要。对于已存在肺部疾病、低体重的患者，应避免使用LEF或MTX。若发生ILD，应立即停药，如果血浆中仍残留有LEF，可口服考来烯胺（8g， tid）或活性炭（混悬液， 50g， q6h）加快清除，完全清除过程约需11d；积极对症治疗，合并应用糖皮质激素，必要时机械通气，甚至血浆置换[14、20-21]。本例患者在治疗后肺间质病变有明显好转，之后治疗RA只能换用DMARD类中其他对肺损伤影响小的药物。

【科主任点评】

本病例通过医生与药师的共同协作，找出病因，明确诊断为药物导致的间质性肺炎与细菌性肺炎。对于长期服用来氟米特的患者应密切关注肺功能的改变，并警惕药源性的肺损伤。

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来源：人民卫生出版社病例征稿
作者：李慧博，北京大学第三医院药剂科；卢晟晔，北京大学人民医院血液科；赵荣生，北京大学第三医院药剂科