22岁女性，长期月经过多，引发贫血，输血2次。3个月来头痛、疲乏，晕厥2次，肌肉乏力，是贫血作怪？实验室检验结果显示，患者既具有混合性冷球蛋白综合征的特点，又具有风湿性疾病实验室检验特点。最可能的诊断是什么？

1﹒临床病史

患者：女性，22岁。症状：头痛、疲乏3个月，晕厥2次，肌肉乏力。伴有突发性偏头痛、视力模糊，行走困难。既往史：长期月经过多，引发贫血，输血2次。疑有雷诺现象病史。不吸烟、饮酒少。家族史：双亲有高血压。体格检查：血压135／91mmHg，脉搏100次／分，腮腺、下颌下腺和舌下腺微肿大。背部有色素沉着性皮疹。双下肢非凹陷性水肿和视网膜出血。其他检验：无异常。

2﹒检验结果

患者血清非常黏稠，测试前需稀释或温育。实验室部分检验结果见表1。冷球蛋白（CG）和抗核抗体（ANA）阳性（参考范围阴性）。血清蛋白电泳和免疫固定检测出多克隆免疫球蛋白G（IgG）、免疫球蛋白A（IgA）和免疫球蛋白M（IgM），还有两个单克隆条带：IgM和κ单克隆免疫球蛋白。骨髓活检显示异常红系造血。

表1 实验室检验结果

3﹒问题与解答

（1）患者哪几项检验结果明显异常？

答：主要是总蛋白（TP）和免疫球蛋白（包括IgG、IgA和IgM）增高，红细胞计数（RBC）和血红蛋白（Hb）减低，活化部分凝血活酶时间（APTT）和凝血酶原时间（PT）延长，ANA阳性，血浆黏度（PV）增高等。免疫固定检测，确认患者血液中持续存在2种单克隆免疫球蛋白，而且类风湿因子（RF）活性增高。

（2）如何解释这些明显异常的检验结果？

答：患者既具有混合性冷球蛋白综合征的特点，又具有风湿性疾病实验室检验特点。极高浓度的单克隆IgM，可能是高血黏度综合征原因。高浓度的异常蛋白，与PT和APTT的延长有关，造成患者试验结果异常。异常红系造血，是患者贫血的原因。

冷球蛋白血症是一种以血液中出现低温下凝固的免疫球蛋白为特征、免疫复合物介导的系统性血管炎，可累及小血管及中等大小血管，其中Ⅰ型多与巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤有关，临床主要表现为高黏滞综合征；Ⅱ型和Ⅲ型称为混合性冷球蛋白血症，发病机制为CG在中小血管处沉积，继发免疫反应与补体沉积，引起白细胞破碎性小血管炎，临床主要表现为紫癜、关节痛、疲乏、肌肉酸痛、皮肤溃疡、雷诺现象及肾损害、外周神经病、肝损害等系统表现，发病率较低，临床表现多样，往往易误诊为其他类型的系统性血管炎。3种类型冷球蛋白血症临床表现存在重叠。但是，Ⅰ型冷球蛋白血症很少出现血管炎相关症状，常表现为周围血管闭塞。这些病例中，临床表现为高黏度综合征，如雷诺征、皮肤紫癜、手足发绀。混合性冷球蛋白血症（Ⅱ型和Ⅲ型），大多表现无特异性，如关节痛、肌肉痛、疲劳，由于皮肤血管炎症，可见皮肤紫癜。混合性冷球蛋白血症存在典型三联症“紫癜、虚弱、关节痛”。

Ⅰ型冷球蛋白只含单克隆免疫球蛋白，占冷球蛋白血症患者的10%～15%。Ⅰ型冷球蛋白多数是IgM的异常蛋白，少数情况为IgG、IgA，并伴随巨球蛋白血症，如Waldenstrōm巨球蛋白血症或多发性骨髓瘤。这类冷球蛋白不具有类风湿因子活性。Ⅱ型冷球蛋白含有一种多克隆IgG混合物和一种单克隆免疫球蛋白，典型的是IgM，具有类风湿因子活性。Ⅱ型冷球蛋白约占CG的40%～60%，常伴随着持续的丙型肝炎病毒感染，也可见于Sjōgren综合征或系统性红斑狼疮。在某些存在Ⅱ型冷球蛋白的患者中，90%～100%丙肝抗体阳性。Ⅲ型冷球蛋白（约占25%～30%），由多克隆IgG和IgM组成，其中IgM具有类风湿因子活性。Ⅲ型冷球蛋白血症患者常伴有系统性风湿疾病。

对于可疑含CG的标本，标本采集、转运及处理需特别小心。在进行分析前，标本需一直保存于37℃，以免形成CG沉淀。在定性试验的过程中，标本应分成若干等份，分别贮存于37℃和4℃，比较24小时、48小时、72小时后冷沉淀出现情况。如果定性试验为阳性，需进行定量试验以确定CG类型。定量试验包括检测CG的总蛋白含量、IgG、IgA、IgM和类风湿因子。CG和去除冷沉淀后的上清，用于免疫固定电泳。通过免疫固定，对CG进行分型。少数情况下，免疫球蛋白不沉淀，而是在冷却过程中形成凝胶。如果病例中出现这样标本，处理比较复杂。除少数的病例报道，关于这类疾病的文献资料数量非常少。在4℃温育之后，加入去离子水将标本稀释2倍，可促使免疫球蛋白沉淀形成。

（3）此患者最可能的诊断是什么？

答：患者最可能的诊断是Ⅱ型冷球蛋白血症。Ⅱ型冷球蛋白含有一种多克隆IgG混合物和一种单克隆免疫球蛋白，典型的是IgM，具有类风湿因子活性。混合性冷球蛋白血症（Ⅱ型和Ⅲ型），存在典型三联症“紫癜、虚弱、关节痛”。

（陈 庆 邱潮林）