阿替普酶及时治疗急性缺血性卒中，可改善3~6个月功能结局，但未显示改善生存率，且出现关于治疗长期获益的问题。2016年9月，发表在《Lancet Neurol》的一项由挪威、英国、瑞典等国科学家进行的随机、对照、开放标签试验的3年随访研究，考察了缺血性卒中后阿替普酶对生存率的影响（IST-3）。请看本期多学科讨论组临床药师各抒己见为您梳理本文看点——

背景：缺血性卒中后阿替普酶治疗对患者生存率的影响是讨论的主题。研究人员报告了阿替普酶静脉给药对第三国际卒中试验（IST-3）中的参与者缺血性卒中后长期生存率的影响。

方法：IST-3试验是在12个国家（澳大利亚、欧洲和英国）的156家医院进行的，参与者（＞18岁）按照1:1的比例被随机分配到缺血性卒中发作6小时内的阿替普酶0.9mg/kg静脉给药+标准治疗或标准治疗单独使用的治疗中，随机方法为电话语音激活或基于网络系统。研究人员随访了随机分组后3年的英国和斯堪的纳维亚（瑞典和挪威）的参与者的生存率，使用的数据来自于全国登记，并使用成比例风险生存率分析比较了两组的生存率，并调整了关键的预后变量。IST-3试验注册到ISRCTN注册中，注册号为ISRCTN25765518。

结果：2000年5月5日~2011年7月27日，3035名参与者被纳入到IST-3中。其中，1948人（64%）计划分析3年生存率，1946人（＞99%）纳入到分析中[967人（50%）为阿替普酶+标准治疗组，979人（50%）为标准治疗单独使用组]。随机分组后的3年，阿替普酶+标准治疗组的967人中的453人（47%）和标准治疗单独使用组的979人中的494人（50%）死亡[风险差，3.6%（95% CI，-0.8~8.1）]。分配到阿替普酶组的参与者在头7天具有显著性高的死亡风险[阿替普酶+标准治疗组中967人中的99人（10%）死亡，而标准治疗单独使用组的979人中的65人（7%）死亡；风险比，1.52（95% CI，1.11~2.08）；P=0.004]，在第8天~第3年具有显著性低的死亡风险[354/868（41%）vs 429/914（47%）；0.78（0.68~0.90）；P=0.007]。

结论：缺血性卒中发作后的6小时内，阿替普酶治疗与3年时较小的非显著性的死亡风险降低相关，但是急性期生存的患者中，治疗与长期生存率的显著性增加相关。这些结果给对阿替普酶对生存率的影响表示担心的医生吃了一剂定心丸。

多学科讨论记实：

本分析中近2/3的IST-3参与者安排了长期随访。研究人员发现，阿替普酶与3年时死亡风险完全降低3.6%相关——不显著。研究人员也发现，分配到阿替普酶+标准治疗的存活到7天的参与者，比仅分配到标准治疗的参与者的3年生存率显著更佳。这些发现意味着，即使阿替普酶增加急性期颅内出血和死亡风险，患者可以放心，从长期角度而言，死亡风险不因阿替普酶增加，如果存活到1周，阿替普酶增加生存的机会。为了之后好的结局改善机会，很多患者愿意冒早期增加的风险。

急性期后生存率改善可能解释为卒中发作6h内给予阿替普酶对脑缺血的作用。阿替普酶改善3~6个月时的功能结局，这些功能结局的改善可能随时间转变为生存获益，如其他研究的发现所指出。与此理论一致，基本IST-3分析发现，早期死亡增加由之后的减少抵消，到6个月，两组中死亡数相似。之后直到18个月的生存率分析未显示阿替普酶的显著总生存获益，但这些数据集中7天后生存率的再分析获得的HRs与3年随访分析广泛相似。

超过7天的生存率分析已调整年龄和基线卒中严重程度。因此研究者推断，急性期后生存率增加是阿替普酶的作用，这在长期随访中变得明显。

英文链接 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27450474

（选题审校：闫盈盈 编辑：吴刚）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

（专家点评：该研究中阿替普酶溶栓治疗的时间窗为卒中后6小时，阿替普酶的剂量为0.9mg/kg，目前国内通常的溶栓时间窗为4.5小时，且溶栓剂量可能小于该研究的剂量，我们的临床实践可能与该研究存在一定差别。但是该研究的随访期较长，相对而言为阿替普酶的长期生存获益提供了一定的证据。）