病例资料：

91岁老年男性。

主诉：患者发热20天，体温波动于37.5~38.0℃。

现病史：患者20天前因消化道出血入急诊，入院后出现发热，体温38℃，伴咳嗽、咳痰，痰量较多，不易咳出，无畏寒、寒战，无尿频、尿急、尿痛，无腹痛、腹泻等不适。查血常规示，WBC 9.26X109/L，N 89.1%；胸片示双肺炎症，考虑“肺炎”，予以拉氧头孢抗感染治疗，后体温基本正常，治疗过程中曾出现呼吸困难，行血气分析示pH7.37，PO246mmHg，PCO2 32mmHg，SPO2 80%，考虑I型呼吸衰竭，予以无创呼吸机辅助通气，同时更换抗生素为哌拉西林钠舒巴坦钠及米诺环素，后患者病情好转，无发热、呼吸困难、下肢水肿，改为鼻导管吸氧。患者于1天前再次发热，体温37.6℃，血常规示：WBC 9.56X109/L，N 91.9%。患者自发病以来，精神、睡眠差，禁食水逐渐改为鼻饲饮食，黑便，现为黄绿色软便，小便正常，体重未监测。

既往史：高血压病史10余年，血压最高190/110mmHg，目前未用药。冠心病、陈旧心肌梗死、PCI术后11年，术后规律冠心病二级预防。陈旧性脑梗死10余年。20天前出现上消化道出血，原因不详。慢性心力衰竭1月。心房颤动20天。否认肝炎、结核、疟疾病史，否认糖尿病、脑血管疾病、精神疾病史，否认手术、外伤、输血史，否认食物、药物过敏史，预防接种史不详。

会诊目的：患者肺炎诊断明确，目前再次发热，多次痰培养提示MRSA，血象有上升趋势，于入院后第一日（2014-7-31）给予注射用盐酸万古霉素500mg+100ml N.S. q8h，请药剂科会诊调整患者的万古霉素给药剂量。

会诊患者评估与药师建议：2014-8-1
•患者诉发热，体温37.5℃。
•查体与辅助检查：心电监护示HR 85次/分，Bp 112/56mmHg，SPO2 97%（面罩吸氧5L/min），硝普钠20μg/min/kg；睡眠状态，听诊双肺呼吸音粗，可闻及呼气相干鸣音，心律绝对不齐，二尖瓣区可闻及III级收缩期杂音，腹平软，无压痛，肝脾肋下未及，双下肢不肿。辅助检查示：WBC 9.04X109/L，N 90.0%，PCT：1.810ng/ml（2016-8-1）。痰培养示：MRSA2+，万古霉素敏感，MIC值为1μg/ml。肺CT回示：右肺条索状影，双肺渗出性病变——肺水肿？双侧胸腔积液并双肺肺不张，心包积液。
•患者评估：该患者肺炎诊断明确，入院后多次痰培养回示MRSA，患者已于2014-7-31日起使用盐酸万古霉素注射液500mg+100mL 0.9%氯化钠注射液 q8h。根据患者的基本信息：体重58kg（估算）、男性、年龄91岁、血清肌酐98μmol/L，肌酐清除率（Cockcroft-Gault公式）34mL/min，采用SHIONOGI-VCM-TDM S1-1软件进行模拟，目标谷浓度为15μg/mL，结果表明，当给予万古霉素500mg q12h时，患者的预测血药浓度为20.38μg/ml（表1）。
•药师建议：
1）调整万古霉素给药方案为500mg + 100mLNS 静脉泵入1h，q12h，可从2014年8月1日起开始用。
2）2014年8月4日第一次给药前30min抽血测定万古霉素血药浓度，8月4日第一次给药结束后1h抽血测定万古霉素血药浓度。
3）测血药浓度的同时监测患者血清肌酐水平。
4）密切监测患者的感染相关症状、体征与实验室检查情况。

表1 PPK模型指导下不同初始给药方案下预估浓度表

会诊后患者随访：2014-8-2
患者未诉不适，无发热。心电监护示HR 83次/分，Bp 121/55mmHg，SPO2 98%（面罩吸氧5L/min），双肺呼吸音粗，肺内干鸣音较前明显好转，心律绝对不齐，二尖瓣区可闻及III级收缩期杂音，腹平软，无压痛，肝脾肋下未及，双下肢不肿。患者下午血压偏低，已停用硝普钠。

会诊后患者随访：2014-8-4
患者未诉不适，无发热、呼吸困难等，病情较前好转。心电监护示：HR 80次/分，Bp 115/57mmHg，SPO2 98%（面罩吸氧3L/min），双肺呼吸音粗，未闻及明显干湿啰音，心律绝对不齐，二尖瓣区可闻及III级收缩期杂音，腹平软，无压痛，肝脾肋下未及，双下肢不肿。辅助检查示：WBC 7.9X109/L，N 88.4%，Cr 97μmol/L（2016-8-4）。于2014-8-4 5:30am测得谷浓度16.5μg/mL，8:00am测得峰浓度21.5μg/mL。
将相应参数带入SHIONOGI-VCM-TDM S1-1进行拟合，拟合结果见表2、图1，结果表明，患者目前的血药浓度较为合适，可以继续监测患者肾功能，如肾功能有较大变动，需要再次监测血药浓度。

表2不同给药方案下贝叶斯反馈后预估浓度表

图1患者当前给药方案下血药浓度预测示意图

患者结局：患者万古霉素治疗有效，体温降至正常，实验室检查（白细胞、中性粒细胞百分数、降钙素原等）复查未见异常，胸片提示肺部感染明显好转，患者停用万古霉素。

讨论：

1.老老年患者的万古霉素治疗药物监测

本病例较为典型的反应了老老年患者万古霉素的药代动力学特征。

随年龄的增长，老年人群会出现不同程度的器官功能减退，万古霉素体内过程与普通成人存在差异，易于导致常规剂量下药物蓄积产生毒性或血药浓度不达标致治疗失败或细菌耐药。文献报道，老年患者万古霉素的半衰期均较普通成人显著增加，万古霉素的清除速率下降。在表观分布容积方面，老年患者的脂肪含量增加，万古霉素的组织分布多，可能存在组织蓄积。因此老年患者在使用万古霉素时更需要治疗药物监测[1-3]。

本例患者为高龄患者，采用C-G公式计算后，其肌酐清除率仅为34mL/min，肾功能水平相当于CKD3期的患者，不适用于万古霉素的常规剂量（1g q12h），应进行剂量调整。在本例中，医师已经根据经验进行了剂量调整（500mg q8h），但经药代动力学软件计算后，该剂量仍然偏高，预计的稳态血药浓度在26-28μg/ml左右，药师建议减量，医师同意并执行。血药浓度结果表明，药师对患者体内万古霉素的药动学状态把握较为准确，减量为500mg q12h后患者治疗有效，血药浓度达标。

2、中国《万古霉素治疗药物监测指南》[4]的临床实践

在本例患者的万古霉素治疗药物监测与个体化给药的过程中，结合患者实际情况，我们遵从了指南的如下推荐意见，现进行分析。

1）指南推荐“建议对使用万古霉素的老年患者和合并肝脏疾病患者进行治疗药物监测（弱推荐）”。

本例患者为老老年患者（91岁），具有肾功能生理性减退的特征。根据指南推荐，该患者应进行治疗药物监测，并根据血药浓度结果调整万古霉素的给药方案。本例患者进行了血药浓度测定，符合指南要求，并且在药师的指导下，血药浓度达标。

2）指南推荐“建议基于药物代谢动力学原理和方法对患者进行个体化给药（弱推荐）”

考虑到本例患者为高龄老人，其万古霉素的初始给药方案已经在常规剂量下有所减少。但经SHIONOGI-VCM-TDM S1-1软件拟合后，该经验性初始给药方案的谷浓度仍然较高。本例患者使用软件进行个体化给药，该软件的群体药代动力学参数为日本TDM协会推荐的参数，比较适用于亚洲患者。在该软件的帮助下，患者的血药浓度达标，治疗效果较好。

参考文献：
[1]. 陈小玲, 焦晓多. 万古霉素在 MRSA 老年下呼吸道感染患者体内的药代动力学研究[J]. 现代医院.2009; 9:9-11.
[2]. Nunn MO, Corallo CE, Aubron C, et al. Vancomycin dosing: assessment of timeto therapeutic concentration and predictive accuracy of pharmacokinetic modelingsoftware [J]. Ann Pharmacother. 2011; 45:757-763.
[3]. Elting LS, Rubenstein EB, Kurtin D, et al. Mississippi mud in the 1990s: risks andoutcomes of vancomycin-associated toxicity in general oncology practice [J].Cancer.1998; 83:2597-2607.
[4]. Ye ZK, Chen YL, Chen K, et al. Therapeutic drug monitoring of vancomycin: a guideline of the Division of Therapeutic Drug Monitoring, Chinese Pharmacological Society. J Antimicrob Chemother.2016 Jul 11.

来源：人民卫生出版社病例征稿
作者：闫盈盈，北京大学第三医院药剂科