病例资料：

80岁老年男性，长期卧床。

主诉：患者诉咳嗽，发热，体温波动于37.5~38.0℃。

现病史：3月余前无明显诱因出现咳嗽、咳痰，为白色粘痰，量不多，无发热、胸闷、胸痛，无咯血、头晕、头痛等不适，未予以特殊治疗。2月前患者走路不慎摔倒，右侧股骨颈骨折，于首钢医院住院治疗，期间出现发热，体温37.5℃，仍有间断咳嗽、咳白粘痰，量不多，当时胸片示：双肺渗出性病变？右膈下高密度影，新影增大，左侧胸膜增厚，予以注射用哌拉西林钠舒巴坦钠2.5g q12h抗感染治疗11天，辅以雾化、化痰、补液等治疗，患者仍间断咳嗽、咳白粘痰，量不多，无发热，痰培养提示鲍曼不动杆菌2+，胸部CT示：双肺炎症、支气管扩张、肺间质纤维化、间隔旁型肺气肿、肺大泡，将抗生素调整为注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠3g bid联合米诺环素口服抗感染治疗，患者咳嗽、咳痰好转，无发热；6周前复查胸部CT示：双肺炎症，支气管扩张，较前略好转。4周前患者再次出现咳嗽、咳痰加重，给予注射用头孢哌酮舒巴坦、米诺环素及万古霉素抗感染治疗，并留置胃管，后患者咳痰好转。近1周患者未用抗生素，未出现发热，但仍需间断吸痰。家属给予自行口服果汁后出现呛咳，于2015-12-1下午出现发热至38.0℃，考虑吸入性肺炎可能性大。给予注射用拉氧头孢1g q12h。患者行痰培养后结果提示金黄色葡萄球菌感染，万古霉素敏感，给予万古霉素治疗。

既往史：乙型病毒性肝炎病史50余年，1月前查乙肝病毒DNA定量＜100拷贝/ml，目前口服阿德福韦酯片10mg qd抗病毒治疗。帕金森病史9年，平时规律口服多巴丝肼片0.25g qd7 qd11，卡比多巴/左旋多巴0.25g qn。检查发现椎管狭窄5年，目前仍有腰痛，平日予以膏药（具体不详）止痛治疗，未行手术。否认高血压、心脏病史，否认糖尿病、脑血管疾病、精神疾病史，否认食物药物过敏史，预防接种史不详。

会诊目的：患者现万古霉素给药方案为12-4起负荷剂量万古霉素1g，维持剂量0.5g q12h，体温波动于37.5℃左右，2015-12-6医师请药剂科会诊，要求调整万古霉素给药剂量。

会诊患者评估与药师建议：2015-12-6
• 患者诉咳嗽，发热，体温波动于37.5~38.0℃。
• 查体与辅助检查：查体：神清，血压144/76mmHg，心率85bpm，呼吸18次/min，双肺呼吸音粗，可闻及少许痰鸣音，心律齐，双下肢无水肿。辅助检查示：血常规 WBC 6.65*109 /L，血小板159*109 /L ，中心粒细胞百分数：82.4%；降钙素原测定 0.083ng/ml（2015-12-1）；肾功：肌酐66μmol/L（2015-11-27）。痰培养结果（2014-12-1）：金黄色葡萄球菌4+，万古霉素敏感，MIC值为1μg/ml。
• 患者评估：患者肺炎诊断明确，既往多次培养示MRSA，考虑本次发热仍与之相关。根据患者目前的情况，采用VCM-TDM-S1软件计算后，患者预计谷浓度在8μg/ml左右（详见表1）。患者体温控制不佳的原因考虑与万古霉素剂量不足可能相关。
• 药师建议：
1) 考虑目前疗效不佳与万古霉素剂量不足有关。
2) 于2015-12-7第一次给药前30min测定万古霉素血药浓度，据此结果确定是否需要调整剂量。同日监测患者血清肌酐水平。
3) 密切监测患者体发热、咳嗽、咳痰等症状；肺部啰音情况等体征；血常规、PCT等感染相关指标。

表1 群体药代动力学模型指导下不同初始给药方案下预估浓度表

会诊后患者随访：2015-12-7
• 患者偶有咳嗽、可白色粘痰。
• 查体与辅助检查：患者神清，体温37.5℃，血压144/75mmHg，呼吸17次/min，心率76次/min，双肺呼吸音粗，可闻及少量痰鸣音。辅助检查：2015-12-7：万古霉素谷浓度6.8μg/ml，万古霉素峰浓度＞100μg/ml；WBC 4.59*109 /L，PLT111*109 /L ，中心粒细胞百分数：83.0%； PCT 0.072ng/ml，Cr63μmol/L。
• 评估：采用VCM-TDM-S1软件进行预测，谷浓度与预测值较为接近（详见表2，图1）。当给予1g q12h给药方案时，预计稳态血药浓度可达到14μg/ml左右。
• 药师建议：
1) 调整给药方案，维持剂量改为万古霉素1g + 250ml N.S. q12h
2) 2015-12-9复查万古霉素谷浓度、峰浓度。
3) 2015-12-9复查患者肾功能，密切关注患者症状体征以及感染相关指标的变化情况。

表2不同给药方案下贝叶斯反馈后预估浓度表

图1 患者当前给药方案下血药浓度预测示意图

会诊后患者随访：2015-12-9
• 主诉：患者近3日未再发热，间断咳痰，为白色痰。
• 查体与辅助检查：查体：神清：血压139/82mmHg，双肺呼吸音粗，可闻及少许痰鸣音，心率80次/min，未及杂音，双下肢无水肿。辅助检查：2015-12-9：万古霉素谷浓度14.1μg/ml，万古霉素峰浓度28.8μg/ml；Cr59μmol/L。
• 患者评估：采用VCM-TDM-S1软件进行预测，谷浓度与预测值较为接近（详见表3，图2）。
• 药师建议：建议继续目前给药方案，定期复查患者血清肌酐水平。

表3 不同给药方案下贝叶斯反馈后预估浓度表

图2 患者当前给药方案下血药浓度预测示意图

患者结局：患者体温降至正常，白细胞、中性粒细胞百分数、降钙素原等未见异常，胸片提示肺部感染明显好转，患者停用万古霉素后出院。

讨论：
1、万古霉素治疗药物监测（TDM）的必要性
万古霉素TDM的必要性一直有争议，因此国内多数医院未开展该项服务。叶志康等对万古霉素TDM的必要性进行了系统评价和meta分析，结果表明万古霉素TDM可以显著提高治疗有效率（OR=2.62，95%CI 1.34～5.11，P=0.005）、降低肾毒性发生率（OR=0.25，95%CI 0.13～0.48，P＜0.0001）[1]。在本病例中，考虑到患者高龄（80岁），存在肾功能的生理性下降，医师给予患者的初始给药方案维持剂量为万古霉素0.5g q12h。预计稳态血药浓度仅有8μg/ml左右，血药浓度不达标很可能是患者体温持续波动的原因。在药师进行剂量调整后，患者的万古霉素血药浓度上升至14μg/ml左右，患者体温下降，感染治疗的疗效比较明显。因此，必要的监测和合适的剂量是万古霉素临床治疗有效性的重要保障。

2、中国《万古霉素治疗药物监测指南》的临床实践
2015年，中国药理学会治疗药物监测研究专业委员会发布了《万古霉素治疗药物监测指南》，该指南于2016年在《Journal of Antimicrobial Chemotherapy》全文发表[2]。该指南对临床实践中万古霉素使用的具体问题进行详尽的指导。本病例在该指南指导下，践行相关推荐意见，重点分析如下：

1）指南推荐“对使用万古霉素的老年患者和合并肝脏疾病患者进行治疗药物监测（弱推荐）”。
由于老年患者肾功能生理性降低，万古霉素在老年患者体内的半衰期更长，表观分布容积更大、清除率更低，因此常规需要减量，因此有必要重点监测老年患者的血药浓度。本患者高龄，应进行万古霉素治疗药物监测，符合指南的推荐要求。同时，当医师给予万古霉素常规给药方案后，患者疗效不佳，体温仍有波动，此时更应进行万古霉素TDM，根据血药浓度调整患者的给药方案。

2）指南推荐“对于一般成人患者，推荐 10-15mg/L 为万古霉素（稳态）谷浓度（强推荐）”。
在本例患者中，当给予万古霉素500mg q12h时，患者预测稳态谷浓度为8μg/ml，实测稳态谷浓度6.8μg/ml，明显低于指南要求的10-15mg/L。需要通过增加剂量调整血药浓度直至达标，以保证患者万古霉素药物治疗的有效性。

3）指南推荐“对于肾功能不全的成人患者，推荐开始给药＞72 小时首次监测血药浓度，并根据肾脏功能调整首次监测时机（强推荐）”。
肾功能不全患者的万古霉素半衰期较长。Takahashi等研究结果表明给药后48h并不能达到稳态血药浓度，72h后监测血药浓度较为稳妥[3]。本例患者2015-12-4首次使用万古霉素，在给药后72h（第7剂给药前）监测了万古霉素的稳态血药浓度，由图1可见，患者此时万古霉素血药浓度已经达稳。

4）指南推荐“建议基于药物代谢动力学原理和方法对患者进行个体化给药（弱推荐）”。
与传统给药方法相比，使用群体药代动力学模型和方法确定万古霉素初始给药剂量，能显著提高患者的血药浓度达标率（RR=1.77，95% CI[1.50, 2.10]，P ＜ 0.00001），并显著提高细菌清除率（RR=1.94，95%CI [1.07，3.51]，P=0.03）[4]。目前国内一般通过实测万古霉素血药浓度进行经验调整剂量，这种方法简单但不精确。研究发现使用贝叶斯方法调整给药剂量，其浓度达标率可以达到100%[5]。贝叶斯方法通过患者已测的血药浓度、年龄、肌酐、体重，按照设定的目标浓度可以自动准确计算出下一次的给药剂量，具有准确率高，能更快更准确调整剂量的特点。本病例运用VCM-TDM-S1版软件，采用基于群体药代动力学和贝叶斯反馈的方式，预测患者万古霉素体内的药动学状态，并调整万古霉素给药方案。本病例预测准确，方案调整成功，为患者万古霉素药物治疗成功打下良好的基础。

参考文献：
[1]. Ye ZK, Tang HL, Zhai SD. Benefits of Therapeutic Drug Monitoring of Vancomycin: A Systematic Review and Meta-Analysis. PloS one 2013;8(10): e77169.
[2]. Ye ZK, Chen YL, Chen K, et al. Therapeutic drug monitoring of vancomycin: a guideline of the Division of Therapeutic Drug Monitoring, Chinese Pharmacological Society. J Antimicrob Chemother. 2016 Jul 11.
[3]. Takahashi Y,Takesue Y,Takubo S, et al. Preferable timing of therapeutic drug monitoring in patients with impaired renal function treated with once-daily administration of vancomycin. J Infect Chemother. 2013;19(4):709-16.
[4]. 焦蕊,解染,翟所迪. 万古霉素个体化给药方法与临床结局相关性的Meta分析[J]. 中国临床药理学杂志,2015,13:1353-1357.
[5]. Pea F, Bertolissi M, Di Silvestre A, et al. TDM coupled with Bayesian forecasting should be
considered an invaluable tool for optimizing vancomycin daily exposure in unstable critically ill
patients[J]. International journal of antimicrobial agents, 2002, 20(5): 326-332.

来源：人民卫生出版社病例征稿
作者：闫盈盈，北京大学第三医院药剂科