患者，女性，24岁，汉族，务工人员。

主诉：乏力、食欲缺乏1年余，规律血液透析1年。

现病史：患者1年余前无诱因开始出现乏力、食欲缺乏，于外院诊断“泌尿系结石、慢性梗阻性肾病、慢性肾功能不全（尿毒症期）”，予行规律血液透析替代治疗，每周3次，症状改善，平素血钙浓度波动于1.4～1.6mmol／L，使用骨化三醇0.25μg 口服1次／天。现拟行肾移植收入我科。

既往史：否认心脏病、慢性肾炎、肝炎、结核、疟疾病史，否认脑血管疾病、精神疾病史，否认手术、外伤、输血史，否认食物、药物过敏史，预防接种史不详。

个人史：生于广东省，久居当地，无疫区、疫情、疫水接触史，无牧区、矿山史。结婚2年，育有1 子，配偶及儿子均体健。

家族史：父母均逝，死因不详，否认家族性遗传病史。

入院诊断：泌尿系结石、慢性梗阻性肾病、慢性肾衰竭（尿毒症期）。

院内观察

入院后完善相关检查并行亲属活体供肾肾移植术。受者术前血乙型肝炎表面抗原（HbsAg）、丙型肝炎抗体（HCV）、艾滋病病毒抗体（HI V）、巨细胞病毒抗体（CMV）等相关检验均为阴性，凝血酶原时间正常。查血红蛋白：73.6g／L，血清肌酐（Scr）613μmol／L，尿素氮35.4mmol／L，血钙离子1.42mmol／L。肝功能正常。患者术后采用他克莫司（FK506）＋吗替麦考酚酯（MMF）＋泼尼松三联方案，术中及术后2天予以甲泼尼龙0.5g、0.5g、0.3g 冲击，他克莫司起始剂量为1.5mg，口服12小时一次，吗替麦考酚酯0.5g 口服12小时一次，术后第3天加上泼尼松龙20mg1次／天。患者术后每日复查电解质2次，血钙浓度波动于1.7～1.9mmol／L，术后5天，患者出现腹胀、烦躁不安，面部及四肢麻木感持续存在，偶伴面部及双上肢痉挛，发作时间持续20～30分钟不等。查体如下：神志清楚，对答自如，表情惊恐，记忆力、定向力正常。双瞳孔等大等圆，对光反射灵敏，双侧视力粗测正常，面神经叩击试验阳性，颈软，双侧甲状腺无肿大。上述症状发作时双上肢肌力增高，四肢腱反射（＋＋）。病理征阴性，深浅感觉正常。心率90次／分，律齐，心音可，双肺及腹部查体无明显异常。予以急查电解质：血钾离子4.12mmol／L，血钠离子136.8mmol／L，血氯离子92.1mmol／L，血钙离子0.77mol／L，总二氧化碳19mmol／L，阴离子间隙26mmol／L。

该患者临床出现腹胀、面部及四肢麻木，偶发面部及双上肢痉挛。考虑为低钙血症引起神经兴奋性增高而导致的强直疼痛性肌肉痉挛。结合其血钙离子0.77mmol／L，其“低钙血症”诊断明确。但什么原因所致低钙血症还需进一步分析。

第一个鉴别诊断：甲状旁腺功能减退引起的低钙血症。包括原发性和继发性甲状旁腺功能减退。原发性甲状旁腺功能减退是一组多原因疾病，如先天性甲状旁腺发育不全或不发育、DiGeorge综合征、自身免疫性多腺体综合征Ⅰ型等。继发性甲状旁腺功能减退较为常见，多见于甲状腺或甲状旁腺手术及颈部恶性肿瘤手术后；对恶性甲状腺肿瘤作放射治疗使甲状旁腺同时受损；骨饥饿综合征以及严重的镁缺乏［1］。该患者生长发育史正常，且无相关家族史，患肾病前体检均血钙正常，故不支持原发性甲状旁腺功能减退。而此次手术未涉及甲状腺或颈部手术，甲状旁腺未受损伤，术前血镁正常。故可排除继发性甲状旁腺功能减退症。

第二个鉴别诊断：维生素D 代谢障碍引起的低钙血症。该患者为慢性肾衰竭患者，术前即存在维生素D 的羟化障碍，体内不能有效的生成活性维生素D 3，故术前长期口服活性维生素D 3以纠正肾性低钙血症，肾移植术后，维生素D 羟化障碍改善，故低钙血症应得以纠正而不是进一步加重，故也不支持该诊断。

第三个鉴别诊断：肾衰竭。各种原因造成的肾衰竭，均可出现低钙血症。患者为肾移植术后患者，肌酐及尿素氮水平缓慢下降，肾功能较术前改善，故不应该出现如此严重低钙血症。因此也不支持该诊断。

第四个鉴别诊断：药源性低钙血症。药源性低钙血症是指因药物诊治引起的血钙降低，以神经肌肉兴奋性增高为主要表现的临床综合征。其发生机制［2,3］：①肠道对Ca 2＋吸收减少：如新霉素、庆大霉素及某些抗惊药；②肾小管对Ca 2 ＋的重吸收减少：如呋塞米、地高辛等；③与Ca 2 ＋形成络合物而造成Ca 2 ＋排泄增加：如依地酸钠、依地酸二钠钙、柠檬酸钠等；④维生素D 3缺少：如苯巴比妥、苯妥英钠及扑痫酮等。引起药源性低钙血症的药物比较常见的有：①抗菌药，如新霉素、庆大霉素等；②抗惊厥药物，如苯巴比妥、苯妥英钠、扑痫酮等；③激素类，如肾上腺皮质类固醇、降钙素等；④利尿剂，如依地尼酸钠、呋塞米等；⑤强心苷与碱性液，如毒毛花子苷K 及地高辛等。以及其他如缓泻剂、络合剂以及细胞毒药物等都有引起低钙血症类似报道［4］。

治疗及转归

患者出现上述症状后，即予以10%葡萄糖酸钙90ml 加入5%葡萄糖90ml 中分次静推，症状无明显改善；术后6天，患者上述症状较前加重，并出现神志淡漠，口唇刺痛、手指感觉麻木、双上肢抽搐呈“助产士手”。复测血钙0.74mmol／L。遂以10%葡萄糖酸钙以15ml／h，24小时持续静脉泵入，并加用骨化三醇0.75μg 口服2次／天，症状仍无好转。在排除上述三个鉴别诊断后，我们把目光集中在第四个鉴别诊断上，考虑是否由药物引起如此难纠正的严重低钙血症。在筛查了该患者当前使用的药物并查阅了所有药物的说明书，发现大约有3%～10%服用吗替麦考酚酯（MMF）的患者发生代谢和营养的不良反应（包括低钙血症），他克莫司（FK506）的相关不良反应报道里也有低钙血症，且相关实验表明他克莫司可导致大鼠枝状骨的骨质丢失［5］。因此治疗上考虑更换这两种免疫抑制剂，同时静脉大剂量补充葡萄糖酸钙以及口服钙剂。遂停用他克莫司及吗替麦考酚酯，改用环孢素125mg 口服，12小时一次，并持续静脉泵入10%葡萄糖酸钙，约300～380ml／24h，其他药物暂时不予改变。随后患者症状逐渐缓解，血钙呈波动性升高，术后2周，复查血钙为2.02mmol／L，停止静脉补钙，以口服维持，直至出院患者未再出现严重低钙血症。

最后诊断：①泌尿系结石、慢性梗阻性肾病、慢性肾功能不全（尿毒症期）、同种异体肾移植术后；②药源性低钙血症。

讨论

肾移植术后水电解质平衡调节仍然是影响移植效果的主要因素。术后早期，特别是多尿期易发生低钾血症、低钠血症、低镁血症等并发症，而在肾移植术后发生严重低钙血症较罕见，国内外均未见类似报道。

血清蛋白浓度正常时，血钙离子低于2.2mmol／L 时称为低钙血症。临床上，低钙血症主要有以下几种病因：①甲状旁腺相关的低钙血症；②先天性或遗传性甲状旁腺功能减退症；③维生素D代谢障碍；④肾衰竭；⑤药物；⑥严重感染或重症胰腺炎等。该患者生长发育史正常，且无相关家族史，患肾病前体检血钙正常，故不支持原发性甲状旁腺功能减退。而此次手术未涉及甲状腺或颈部手术，甲状旁腺未受损伤，故可排除继发性甲状旁腺功能减退症。该患者原发病为“慢性肾衰竭”，术前即存在钙磷代谢异常，予以长期口服骨化三醇纠正治疗，改善其低钙血症的根本方法为肾脏移植。该患者在肾移植术后肌酐、尿素氮缓慢下降，肾功能处于逐步恢复的过程中，因此此时发生严重的低钙血症难以用肾衰竭导致的低钙血症解释。结合他克莫司、吗替麦考酚酯的不良反应，在排除其他因素后考虑为药源性低钙血症，以他克莫司或吗替麦考酚酯可能性大，在停用上述药物（其他药物均未调整），并大剂量补充葡萄糖酸钙后，该患者血钙浓度逐渐上升并稳定，临床症状消失，根据其诊断性治疗结果，其“药源性低钙血症”诊断明确。其发生机制尚不清楚。

低钙血症时24小时补钙推荐剂量为12～24g（1080～2160mg元素钙）［6］，本例患者24小时补钙总量达到30～38g，未出现不良反应且临床症状得以缓解，说明在处理顽固性严重低钙血症时，大剂量甚至极量补充葡萄糖酸钙是安全且有效的。

参考文献

［1］陈灏珠.实用内科学.北京：人民卫生出版社，2005 .

［2］陶岳多.庆大霉素的毒副作用及其防治.实用内科杂志，1985，12（5）：708‐709 .

［3］范亚平，蒋季杰，钱桐荪.抗肿瘤药物的肾毒性.国外医学（内科学分册），1991，18（9）：397‐399 .

［4］杨健，杨秀明，陈高红.药源性低钙血症.医学综述，1995，8（1）：354‐355 .

［5］Epstein S.Post‐transplantation bone disease：the role of immunosuppres sive agents and the skeleton .J Bone Miner Res，1996，11（1）：1‐7 .

［6］黎磊石，刘志红.中国肾脏病学.北京：人民军医出版社，2008 .

（刘丁 郭颖 余鹏程）

【丁香视野】低钙血症的病因探讨

在组成人体的元素中，钙仅次于氯、碳、氢和氮元素，位居第5位，其次在人体中的含量占人体重的1.9%。体内99%的钙用于形成骨骼，另有0.6%的钙用于生成牙齿，软组织中有0.6%，血浆中含钙0.03%，血管外液中仅0.06%［1］。成人血钙约为2.2～2.6mmol／L，以三种形式存在：①游离钙：是起直接生理作用的部分，约占总血钙的50%；②蛋白结合钙：约40%总血钙与血浆蛋白结合，主要是白蛋白；③可扩散结合钙。这三种形式的钙处于动态平衡，不断交换中。而血清蛋白浓度正常时，血钙低于2.2mmol／L时称为低钙血症。低钙血症的临床表现：神经肌肉兴奋性增高可出现手足抽搐、肌痉挛、喉、腕足、支气管等痉挛，癫痫发作甚至呼吸停止；出现手指、脚趾及口周麻木感、精神症状如烦躁不安、抑郁、认知障碍；Chvostek 征和Trousseau 阳性。引起低钙血症的病因主要有以下几种：

一、慢性肾衰竭与低钙血症

肾脏既是内分泌器官又是内分泌作用的靶器官，它是调节体内钙磷代谢的主要器官之一。肾脏通过激素和其他重要的代谢产物直接改变基因的功能或启动一系列导致酶功能改变的步骤来调节体内钙磷代谢的平衡。因此许多肾脏疾病均直接或间接地引起钙磷代谢紊乱，如肾病综合征、肾小管酸中毒、慢性肾衰竭等，临床上以慢性肾衰竭导致的钙磷代谢紊乱最为常见。

慢性肾衰竭（CRF）所致的低钙血症的原因如下［2］：

1﹒肾脏排磷减少 在慢性肾衰竭时，由于肾单位破坏，肾小球毁损，因此导致尿排出磷减少，血磷增高，而导致血钙下降；同时尿毒症患者体内有毒物质潴留，使肠道吸收钙的能力下降，血钙进一步下降。即形成低钙、高磷血症。

2﹒1，25‐二羟维生素D 3生成减少 因肾脏1α‐羟化酶缺乏或活性下降所致，主要影响因素如下：①在CRF 时，肾单位严重破坏，肾脏1α‐羟化酶明显减少甚至缺乏，不能生成有活性的二羟维生素D 3；②CRF 存在酸中毒时，通过在近端小管的甲状旁腺激素（PT H）抑制1α‐羟化酶活性，影响钙三醇的生成；③长期的低钙、高磷血症抑制了近端小管细胞线粒体1α‐羟化酶活性，进而影响了钙三醇的生成。因此CRF 时出现低钙、高磷血症与钙三醇生成障碍的关系互为因果，形成恶性循环。因钙三醇生成障碍及磷从肠道代偿排出与钙结合，限制钙的吸收，加上畏食和低蛋白血症等，都会使血钙降低。

3﹒维生素D 受体（VDR）表达减少或抵抗［3］ 有些患者使用活性维生素D 3的效果不好，在一定程度上是由于VDR 的表达减少，特别是在甲状旁腺腺体发生结节增生时，但也可能是受体后水平上对钙三醇的抵抗所致。

4﹒钙受体的表达减少。

二、甲状腺功能减退与低钙血症

先天性或遗传性甲状旁腺功能减退（原发性）比较少见，可以单独发生常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传或X‐伴性隐性遗传。如常染色体显性低钙血症、DiGeorge 综合征、假性甲状旁腺功能减退症、假‐假性甲状旁腺功能减退症等。甲状旁腺相关的低钙血症（继发性），其中手术后甲状旁腺功能减退是甲状旁腺功能减退症最常见原因。手术后低钙血症的发生是暂时的，这是由于手术切除了高活性的甲状旁腺瘤，继发正常的甲状旁腺组织抑制状态。但当手术不小心将甲状旁腺组织全部切除，或损伤了供应剩余甲状旁腺组织的血管，就可能造成永久性低钙血症［4］。

三、维生素D 代谢障碍与低钙血症

1﹒维生素D 缺乏 多见于营养不良、食物中缺乏维生素D，特别是接触阳光过少时。

2﹒维生素D 羟化障碍 见于肾衰竭、肝病、遗传性1α‐羟化酶缺陷等。

3﹒维生素D 分解代谢加速。

四、严重感染所致低钙血症

危重患者特别是合并严重感染者也是常见因素引起离子钙浓度低下［5］。Chesney 等［6］观察了28例感染性休克病例后，发现其血钙浓度明显降低，与正常人群存在极显著差异。其发生机制考虑为严重感染时，血中钙和钾向细胞内转移。在正常情况下，细胞维持高钾低钙状态，依赖Ca 2 ＋‐Mg 2 ＋‐ATP 酶及Na＋‐K＋‐ATP酶，细胞外钙向细胞内流，细胞内钾向细胞外流。感染时的低钙血症似与Ca 2＋‐Mg 2 ＋‐ATP 酶及Na＋‐K＋‐ATP 酶活性降低有关［7］。

五、急性胰腺炎所致低钙血症

急性胰腺炎（AP）特别是急性重症胰腺炎（SAP）常有明显低钙血症，并与病情程度及预后密切相关。目前SAP 引起的低钙血症的病理生理机制至今仍未完全阐明。目前细胞因子学说［8］为多数学者接受。

六、药源性低钙血症

比较常见的有①抗菌药，如新霉素、庆大霉素等；②抗惊厥药物，如苯巴比妥、苯妥英钠、扑痫酮等；③激素类，如肾上腺皮质类固醇、降钙素等；④利尿剂，如依地尼酸钠、呋塞米等；⑤强心苷类与碱性液；⑥络合剂与细胞毒药物；⑦其他比较少见报道的药物。由于药源性低钙血症易为原发病所掩盖，临床诊断时极易误诊或漏诊。在长期或大量使用上述药物情况下，有电解质失衡及神经肌肉兴奋性增高的临床表现，应怀疑低钙血症，如实验室检查证实并排除其他原因所致者，可确诊为药源性低钙血症。治疗上则为停用致病药物，并积极治疗原发病，有症状者静脉补钙以及对症支持治疗［9］。

总之，引起低钙血症的原因复杂多样，临床表现比较典型，应早发现、早诊断、早治疗，特别是针对一些罕见原因引起的低钙血症，要尽早诊断及治疗原发病，防止漏诊或误诊。

参考文献

［1］Nordin BE.Calciumand osteoporosis .Nutrition，1997，13（7）：664‐686 .

［2］曹东维.慢性肾衰竭钙磷代谢紊乱的机制及治疗进展.徐州医学院学报，2003，5（2）：467‐470 .

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［5］Lind L，Carlstedt F，Rastad J，et al .Hypocalcemia and parathyroid hor mone secretion in critically il patients .Crit Care Med .2000，28（1）：93‐99 .

［6］Chesney RW，McCarron DM，Haddad JG，et al .Pathogenic mechanisms of the hypocalcemia of the staphylococcal toxic‐shock syndrome.J Lab Clin Med，1983，101（4）：576‐585 .

［7］毛亚伦.感染严重程度及预后与血清钙之间的关系.宁波医学，2000，12（12）：560‐561 .

［8］张圣道.重症急性胰腺炎新技术.北京：人民军医出版社，2002：17‐29 .

［9］杨健，杨秀明，陈高红.药源性低钙血症.医学综述.1995 .8（1）：354‐355 .

（刘丁 郭颖 余鹏程）

来源：《内科疑难病例.泌尿分册》
作者：杜新 齐卡
参编：陈光磊 余鹏程 徐德宇 毕礼明 刘伟
页码：368-376
出版：人民卫生出版社