患者，男性，63岁，山东青岛人。于2004年10月5日入院。

主诉：周身乏力3月，加重伴恶心10天。

现病史：患者3月前无明显诱因出现乏力，食欲缺乏，未予治疗，10天前出现乏力加重，伴恶心、呕吐，到某市人民医院查尿常规：蛋白＋＋＋＋，潜血＋＋＋；血常规：血红蛋白84g／L；肾功能：肌酐575μmol／L，尿素28.2mmol／L，尿酸599μmol／L；双肾B 超符合慢性肾病声像图，左肾囊肿。诊断为“慢性肾功能不全”，行血液透析治疗2次，为方便治疗来我院，门诊以“慢性肾功能不全”收入院。入科时患者周身乏力，恶心呕吐，无头痛及胸闷气短，食欲缺乏，睡眠欠佳，大便正常，小便量约600～800ml／d。

既往史：近3～4月反复出现皮疹及皮肤瘙痒，未治疗。余无特殊。

体格检查：体温36.3℃，脉搏78次／分，呼吸18次／分，血压160／70mmHg，神志清楚，全身皮肤黏膜无黄染，浅表淋巴结无肿大。眼睑无水肿，双肺呼吸音清晰，双肺未闻及干、湿性啰音。心尖搏动正常，心律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音。腹柔软，无压痛、反跳痛。肝脾均未触及，肾区无压痛叩击痛，双下肢无水肿。

实验室检查：血常规：血红蛋白（Hb）90g／L，红细胞（RBC）2.59 ×10 12／L 白细胞（WBC）5.6×10 9／L，中性粒细胞比例61.2%，血小板（PLT）209 ×10 9／L；生化系列：总蛋白65.7g／L，白蛋白35.2g／L，球蛋白26.9g／L，总胆红素4.6μmol／L，丙氨酸氨基转移酶5.0U／L，天冬氨酸氨基转移酶19.0U／L，γ‐谷氨酰基转移酶18.0U／L，碱性磷酸酶100.0U／L，肌酐530.0μmol／L，尿素氮25.1mmol／L，葡萄糖4.9mmol／L，尿酸602.0μmol／L，二氧化碳结合力28.0mmol／L，钾离子4.7mmol／L，钠离子145.0mmol／L，氯离子107.0mmol／L，钙离子2.37mmol／L，磷1.80mmol／L。胆固醇4.5mmol／L，甘油三酯1.2mmol／L，高密度脂蛋白胆固醇1.15mmol／L，低密度脂蛋白胆固醇3.21mmol／L。血清传染病（乙肝、丙肝、梅毒、HI V）四项均为阴性；凝血功能正常。心电图：窦性心动过缓，高尖T 波。

入院诊断：①慢性肾功能不全；②慢性肾小球肾炎；③肾性贫血。

治疗与转归

患者住院期间给予血液透析替代治疗，每周两次，每次4小时。同时给予口服铁剂、叶酸及皮下注射促红细胞生成素（EPO）纠正贫血，钙尔奇D 补钙。患者于2004年11月17日病情好转出院。

第二次住院

患者第一次出院后7天，出现胸闷、咳痰，痰中带血，于2004年11月26日再次入住我科。体格检查：生命体征正常。贫血貌，睑结膜苍白，双肺呼吸音低，双肺散在湿性啰音，心律规整，心音低，各瓣膜听诊区无杂音。双下肢轻度水肿。

实验室检查：血常规：Hb75.8g／L，RBC2.63 ×10 12／L，WBC 6﹒8 ×10 9／L，N80.9%，PLT221 ×10 9／L；血沉：125mm／h。尿常规未查。大便未见异常，潜血阴性。肾功：肌酐960.9μmol／L，尿素氮27.3mmol／L，尿酸518.00μmol／L；心电图：窦性心律，正常心电图。心脏彩超：升主动脉增宽，室间隔稍厚。胸部正位片：右肺炎性变。

入院后根据临床症状体征及辅助检查结果，拟诊为：慢性肾功能不全（尿毒症期），肺炎（右）。

治疗与转归

入院后给予血液透析治疗，每周两次。同时给予头孢哌酮、左氧氟沙星抗感染治疗，11月29日患者突然出现精神异常，存在幻听，被害妄想。请精神病院医师会诊考虑为症状性精神病，因患者肾功能不全，造成药物在体内累积，引起症状性精神病，给予减量抗生素。12月2日精神症状消失，同日拍胸片提示：右上肺炎症灶较入院时明显吸收好转，3次痰找抗酸杆菌均为阴性，PPD 试验阴性。2004年12月10 号，患者好转出院。

第三次住院诊疗经过

患者出院后3天即再次出现胸闷、咳痰带血，再次以“慢性肾功能不全（尿毒症期）、肺炎”收入院。

入院时主要症状：胸闷，咳嗽，咯血，血色鲜红，每次咳出20ml左右，已咯血5～6次。体格检查：血压170／90mmHg，患者端坐呼吸，口唇发绀，双肺满布细湿性啰音，心率108次／分，律齐，心音有力，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音，肝脾未及，双下肢凹陷性水肿。
辅助检查：血常规：白细胞18.08 ×10 9／L，红细胞2.26 ×10 12／L，中性粒细胞比例87.50%，血红蛋白64.80g／L。肾功能：肌酐953.0μmol／L，尿素氮35.6mmol／L，尿酸602μmol／L，肝功能及电解质均正常范围。血气分析：p H 7﹒364，动脉血二氧化碳分压64mmHg，动脉血氧分压55mmHg，碳酸氢根离子21mmol／L，BE－5mmol／L。双肺CT：双肺野满布毛玻璃样高密度影，并可见局部片状高密度影，以左肺明显，双肺叶间均可见积液征，支气管、血管束显示增粗，双侧胸腔背侧见细弧状液体密度影，纵隔区未见明显肿大淋巴结影。

入院后考虑为慢性肾功能不全、急性左心衰竭、肺炎，给予血液透析、抗感染、纠正心衰治疗。患者心衰症状不见明显缓解，咯血症状加重，呼吸困难，不能平卧。肾内科重新召开全科讨论，分析病情：①追问病史，患者肾衰竭前约3个月有过皮疹，瘙痒，发热，后出现恶心呕吐，体重下降；②尿中大量蛋白及红细胞，血肌酐进行性升高；③贫血，血红蛋白64.80g／L；④血沉最快时105mm／h；反复咳嗽、咯血，呼吸困难，发绀，血气分析存在Ⅰ型呼吸衰竭，肺CT 提示双肺大片状毛玻璃样改变，考虑为肺泡出血，原发性小血管炎可能性极大，抽取血标本寄送北大人民医院，12月24日结果回报：p‐ANCA 阳性，c‐ANCA 阴性，抗GBM 抗体阴性，考虑为ANCA 相关性小血管炎。给甲泼尼龙480mg／次，每日1次，连用3次，后改为甲泼尼龙40mg 静脉点滴，每日1次，连用22天，同时给予环磷酰胺400mg 静脉点滴，10日1次，亚胺培南0.5g 静脉点滴，8小时1次，给予奥美拉唑40mg 静脉点滴保护胃黏膜。并给予血液透析、PB760 呼吸机辅助呼吸、纠正贫血、控制血压等治疗。治疗过程中患者胸闷症状曾一度减轻，后持续加重，复查几次胸部CT：双肺呈弥漫毛玻璃样改变，无好转。2005年1月13日4时患者胸闷憋气加重，给予PB760 呼吸机辅助呼吸，并给予沙丁胺醇、异丙托溴铵雾化吸入，症状不见缓解，氧饱和度持续下降，6时10分患者心跳呼吸停止。

讨论

ANCA 相关性血管炎为一少见病，很多基层单位医师对该病的认识不够，临床工作中遇到此类患者很难考虑到该病。

本例患者发病特点为：急性起病，发热，皮疹，进而出现尿液成分的改变，肾功能下降，咯血，呼吸困难，肺影像学检查提示：双肺野毛玻璃样改变。按照一元论的临床思维，我们首先应该考虑到肺出血‐肾炎综合征的可能，考虑系统性小血管炎的可能性，该病的确诊需要特征性的临床症状、血清ANCA 及组织学的检查。英国风湿病学会和风湿病医师协会（BSR／BHPR）［1］的诊断标准：①系统性血管炎的特征性症状和体征；②下列条件必备其一：a﹒血管炎的组织学证据和（或）肉芽肿形成；b﹒血清ANCA 阳性（cANCA／PR3 或p ANCA／MPO）；c﹒血管炎的明确的间接证据；③无其他诊断可能。但是应该同时排除以下几种疾病的可能性：a﹒Goodpasture 病：ANCA 相关性血管炎与本病均可表现为肺出血‐肾炎综合征，但Goodpasture 病还有抗肾小球基底膜抗体阳性，肾脏组织活检可见IgG 沿肾小球毛细血管袢基底膜处呈线状沉积，而系统性小血管炎通常无或仅有少量免疫复合物沉积，故可以鉴别；b﹒过敏性紫癜性肾炎：两种病患者均可见皮肤紫癜或出血点，但过敏性紫癜患者往往没有肺出血，可以有腹痛、便血等症状，甚或因明显腹痛患者去看外科；同时过敏性紫癜患者肾活检免疫荧光检查示以IgA 为主的免疫球蛋白沉积，且很少出现血清ANCA 阳性；c﹒系统性红斑狼疮：系统性红斑狼疮患者往往有面部蝶形红斑，皮肤光过敏，雷诺现象，血小板明显减少，神经系统损害等肾外表现，同时狼疮肾炎患者往往有多种自身抗体阳性（ANA、抗‐dsDNA、抗‐Sm 抗体阳性），肾组织活检可见大量免疫球蛋白及补体沉积［2］，这与小血管炎的寡免疫沉积正好相反。结合病史、临床表现及ANCA 阳性本例ANCA 相关性小血管炎诊断成立。

在本例患者诊断过程中，临床住院医师及上级医师沿用外院诊断，没有详细采集病史，没有进行必要的辅助检查，如患者三次住院未行基本的肾脏B 超检查，在临床资料及相关辅助检查不足的情况下，作出慢性肾功能不全的诊断，影响了诊断的进一步明确。其次，该患者第二次出现咯血入院时，血沉高达125mm／h，无法仅仅用肺炎解释，但仍未引起临床医师的足够重视。总之，ANCA 相关性血管炎临床表现多样，缺乏特异性临床症状，加上临床医师对此病认识不足，容易导致病情的延误诊断，应该引起足够重视。

参考文献

［1］Lapraik C，Watts R，Bacon P，et al .BSR and BHPR guidelines for the management of adults with ANCA associated vasculitis .Rheumatology，2007，46（10）：1615‐1616 .

［2］黎磊石，刘志红.中国肾脏病学.北京：人民军医出版社，2008：541‐543 .

（周加军）

【丁香视野】ANCA 相关性血管炎的治疗

小血管炎（smal‐vessel vasculitis）是指累及毛细血管、静脉和细动脉的血管炎，包括wegener 肉芽肿（Wegener’s granulomato sis，WG）、微型多动脉炎（microscopic polyangitis，MPA）、局限肾脏的血管炎（renal‐limited disease，RLD）及Churg‐Strauss syn drome，因此类患者血液中普遍存在抗中性粒细胞胞浆抗体（anti‐neutrophil cytoplasmic antibody，ANCA），故而也称为ANCA 相关性系统性血管炎（ANCA‐associated systemic vasculitis，AASV）。其病理类型多为寡免疫性节段坏死性肾小球肾炎伴新月体形成，所以此类疾病患者往往病情较重，进展迅速，应该积极的免疫抑制剂治疗，治疗不当不及时，极易导致患者肾衰竭甚或死亡。

目前国内外对AASV 的治疗尚无十分严格的标准化治疗方案，近年来不少随机、对照、多中心的前瞻性临床研究结果积累了大量有价值的治疗经验和方法，并且在治疗的很多方面已形成一致看法，治疗方案更趋合理和完善。ANCA 相关血管炎的治疗分为诱导缓解、维持缓解以及复发的治疗［1，2］。

一、诱导缓解

主要采用激素、吗替麦考酚酯、环磷酰胺等免疫抑制剂治疗［3］及血浆置换、免疫吸附等血液净化方法的治疗。

1﹒激素 激素是治疗小血管炎的基础药物，但很多资料表明单用激素治疗缓解率低，复发率高，故常需和细胞毒性药物联合使用。血管炎活动较为明显的患者，尤其临床表现为急进性肾炎综合征，肾活检显示活动性病变；或伴有血管炎活动造成的肺出血、中枢神经和心肌损害时可给予甲泼尼龙0.5g，静脉滴注，每天1次，一般连用3天，根据病情可以追加剂量。此后改为口服泼尼松0.6～0.8mg／（kg •d），根据症状控制和炎症指标C 反应蛋白恢复正常，一般一周后逐步减至10mg／（kg •d）。激素具有强大的免疫抑制作用和抗炎作用有利于疾病的尽快控制，但应注意感染、水钠潴留等副作用。

2﹒环磷酰胺 20 世纪80年代以来，肾上腺皮质激素联合环磷酰胺已成为治疗ANCA 相关血管炎特别是伴有肾脏损害的首选方法，能够使90%以上的患者临床显著缓解。激素加环磷酰胺治疗改变了AASV 的自然病程，极大提高了患者的生存率，但该方案存在较大的毒性反应及较高的与治疗相关疾病（如骨髓抑制，性腺抑制及出血性膀胱炎等）的发病率和病死率，临床使用时应该注意水化，观察相关不良反应，及时处理。

3﹒吗替麦考酚酯（MMF）吗替麦考酚酯通过可逆性地抑制鸟嘌呤核苷酸经典合成途径，选择的抑制T、B 细胞增殖，抑制抗体产生、抑制细胞毒性T 细胞产生、抑制血管内皮细胞增生及抑制黏附分子合成，已被成功的应用于血管炎的治疗。但由于系统性血管炎的患者年龄大，多半存在肾功能不全，MMF 的治疗量不宜过大，起始量一般为1.0g／d，根据血药浓度调整用药剂量。吗替麦考酚酯诱导时间一般为6～9个月，获效缓解后可继续减量维持，一般应继续使用1～2年。

4﹒血浆置换 主要适应证为合并抗GBM 抗体、严重肺出血或表现为急性肾衰竭（ARF）起病史依赖透析者。每次置换血浆50～60ml／kg，每日1次，连续7天，其后可隔日1次或数日1次，至肺出血或其他明显活动指标如高滴度ANCA 等得到控制。血浆置换液可用白蛋白或新鲜血浆，前者不含补体、纤维蛋白原等，有利于病变的恢复，但较长时间应用白蛋白作为血浆置换液可因凝血因子丢失而导致出血，故宜根据病情需要选用，必要时可用上述两种不同的置换液交替使用。同时需指出血浆置换疗法价格昂贵，因此必须严格选择好适应证，并应积极防止感染、出血等严重副作用的产生。对于肾衰竭患者，血浆置换对于尿素氮、肌酐等小分子毒物清除效果甚差。

5﹒免疫吸附 免疫吸附能迅速地清除血液中的IgG 抗体，有效地使ANCA 相关性急进性肾炎患者摆脱透析，可以替代血浆置换。免疫吸附的剂量和疗程可根据脏器损害程度、血清ANCA 及IgG 水平做适当的调整。一般吸附至ANCA 低滴度或转阴。在吸附过程中，需动态监测血清ANCA、IgG 和淋巴细胞亚群等多种指标的变化，并注意隔离和预防感染。

二、维持缓解期的治疗

目前较为推荐的维持缓解治疗是小剂量糖皮质激素联合静脉MTX（如每2～3个月1次）疗法，可维持1.5～2.0年。该疗法可以维持患者临床缓解、预防复发。少数患者CTX 疗效差，而内脏损害严重的患者往往需要更为长期的维持缓解治疗。考虑到长期应用CTX 的副作用，目前正在寻找CTX 以外的药物用于维持治疗。一般认为应在诱导缓解完成后维持至少2年，也有作者认为应延长为4年。

三、复发的治疗

目前缺乏循证医学证据。建议在病情出现小的波动时，可以适当增加糖皮质激素和免疫抑制剂的剂量；而病情出现大的反复时，则需要重新开始诱导缓解治疗。

四、其他尚在研究中的治疗手段

除了经典的糖皮质激素联合细胞毒性药物治疗外，近年来国外有学者应用抗淋巴细胞球蛋白、TNF‐α阻断剂以及脱氧精瓜素（15‐deoxyspergualin，DSG）等治疗难治性血管炎取得了初步成效，但还有待于进一步的研究来评价。

在细胞毒性药物应用于血管炎的治疗后，血管炎的远期预后有了很大改善。年龄、肾功能损害程度和肺部损害是影响存活率的主要因素，由于AASV 肾脏受累则迅速进展至肾衰竭，肺脏受累可以发生大量肺出血而危及生命，因此本病未经治疗者预后极差，90%患者在1年内死亡。应用激素和环磷酰胺治疗有确切疗效，可以使患者的5年生存率达到80%［4］。因此临床上患者应早诊断，早治疗。

参考文献

［1］王海燕.肾脏病学.第3版.北京：人民卫生出版社，2008：1343‐1356 .
［2］黎磊石，刘志红.中国肾脏病学.北京：人民军医出版社，2008：523‐548 .
［3］于峰，陈旻，赵明辉.免疫抑制剂在原发性小血管炎治疗中的应用.中国实用内科杂志，2008，28（5）：331‐334 .
［4］Lapraik C，Watts R，Bacon P，et al .BSR and BHPR guidelines for the management of adults with ANCA associated vasculitis .Rheumatology（Oxford）.2007，46（10）：1615‐1616 .

（周加军）

来源：《内科疑难病例.泌尿分册》
作者：杜新 齐卡
参编：陈光磊 余鹏程 徐德宇 毕礼明 刘伟
页码：298-306
出版：人民卫生出版社