【学习目标】

1．掌握乙肝肝硬化（失代偿期）药物治疗的品种选择、治疗剂量、监测项目。

2．熟悉失代偿期肝硬化的治疗方案以及与代偿期肝硬化的治疗方案的异同。

3．了解乙肝肝硬化各种并发症的处理。

病例介绍

主诉

发现HBV感染20年，腹胀10天。

现病史

患者于20年前健康查体发现HBV感染，肝功能异常，无纳差、乏力、恶心、腹胀等不适，给予保肝治疗后，肝功能正常。此后定期复查肝功各项指标均在正常范围，HBV－DNA定量未查。于两年前复查肝功能异常，HBV－DNA定量阳性，予“拉米夫定片”及保肝治疗，肝功能正常，HBV－DNA定量阴性。1年前停服“拉米夫定片”后肝功能又出现异常，HBV－DNA定量阳性，给予“拉米夫定片”及“阿德福韦酯片”联合治疗，病情稳定。近10天出现腹胀，右上腹隐痛，多于饭后明显，复查腹部彩超示腹腔积液，为求进一步诊治入院。本次患病以来，患者无恶心、呕吐，伴乏力，无腹泻，无肢体抖动，无牙龈出血，无心慌胸闷，无咳嗽、咳痰，患者精神可，食欲减退，睡眠佳。小便色黄，大便正常，体重较前减轻约2kg。

既往史

否认高血压、冠心病及糖尿病史，否认结核等其他传染病史及密切接触史。否认外伤、手术史。无输血及血制品史，预防接种史随当地。

家族史

否认有家族性遗传病及传染病史。

个人史

无疫区长期居住史，生活规律，无其他不良嗜好。无工业毒物、粉尘、放射性物质接触史及冶游史，无重大精神创伤史。

既往用药史

既往应用保肝药物。

过敏史

否认食物过敏史，对“维生素K 1”过敏。

【体格检查】

一般状况：中年女性，发育正常，营养一般，查体合作，神志清，精神一般。

生命体征：T　36．4℃，P　76次／分，R　19次／分，BP　130／80mm Hg。

皮肤：全身皮肤无出血点，巩膜轻度黄染。浅表淋巴结未触及肿大。

五官：头颅外形正常，双眼睑无浮肿，眼球无震颤，双瞳孔等大等圆，直径3mm，对光反射灵敏双耳道无异常。耳鼻无异常，鼻旁窦无压痛。口唇无发绀，口腔黏膜无溃疡，伸舌居中，咽部无充血，扁桃体不大。

颈部：颈抵抗，颈静脉无怒张，肝颈回流征阴性。气管居中，甲状腺无肿大。

胸部：胸廓对称无畸形，双侧呼吸度正常，双肺叩诊呈清音，听诊双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音。

心脏：心前区无隆起，触无震颤，心界不大，心尖冲动点位于第五肋间左锁骨中线内侧0．5cm处，心率76次／分，心律齐，心脏各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。

腹部：腹部平坦，腹软，无压痛及反跳痛，未触及包块，肝脾肋下未触及。移动性浊音（＋），肝肾区无叩痛，肠鸣音3次／分。肛门及外生殖器未查。

四肢：脊柱无畸形，活动可。四肢肌力Ⅴ级，肌张力正常，各关节无红肿，活动可，双手肝掌，双下肢不肿。指、趾不发绀。

神经系统：膝反射存在，两侧对称。双Babinski征（＋），Chaddock征（＋-），Hoffmann征（-），Kernig（-）。

【辅助检查】

1．血生化

　ALT　17U／L，AST　35U／L，TBIL　16．2μmol／L，TP　66．8g／L，ALB　35．7g／L，A／G比1∶1。

2．HBV－DNA定量

　＜103 IU／ml。

3．肝胆胰脾肾彩超

　肝脏外形尚可，内部回声光点增粗增强，分布欠均，门静脉内径约1．4cm。胆囊大小可，壁毛糙，其内透声欠佳。脾门厚约4．9cm。脾长径约21．3cm，内部回声尚均，脾门静脉内径约1．3cm，胰、双肾大小及内部回声未见明显异常，双输尿管未见明显扩张。腹腔内探及最大深度约3．6cm的不规则液性暗区。

【入院诊断】

1．肝炎肝硬化（失代偿期）

2．腹腔积液

3．慢性乙型病毒性肝炎

【诊疗经过】

患者慢性乙型病毒性肝炎诊断明确，结合患者现病史有食欲减退、体重减轻、乏力的症状以及辅助检查发现腹水、脾大、肝门静脉增宽等指征，患者可诊断为肝炎肝硬化（失代偿期）。治疗上给予保肝、稳定肝细胞膜、促进肝细胞再生、抗肝纤维化、改善微循环治疗。初始医嘱如下：

拉米夫定片100mg，po，qd

阿德福韦酯片10mg，po，qd

扶正化瘀胶囊1．5g，po，tid

前列地尔注射液2ml＋5%GS　250ml，iv drip，qd

多烯磷脂酰胆碱注射液10ml＋5%GS　250ml，iv drip，qd

复方甘草酸苷注射液80ml＋5%GS　250ml，iv drip，qd

呋塞米注射液20mg，iv，bid

螺内酯片40mg，po，bid

治疗1个月后复查肝肾功基本与前无变化，复查B超示肝门静脉内径约1．3cm，腹水最大深度约1．9cm，较前好转，治疗有效，可以继续治疗。

治疗2个月后患者有轻度乏力，无头痛头晕，饮食睡眠好，腹软，无压痛，B超示肝门静脉内径约1．2cm，腹腔内未探及明显液性暗区。

治疗80天后患者未诉特殊不适，无头痛、头晕，无恶心、呕吐，无腹痛、腹泻，饮食睡眠好，B超示肝门静脉内径约1．0cm，腹腔内未探及明显液性暗区，肝功能基本正常，准予出院，定期复查，不适随诊。

【出院诊断】

1．肝炎肝硬化（失代偿期）

2．腹腔积液

3．慢性乙型病毒性肝炎

病例特点与诊断要点

1．病史

　中年女性，HBV感染20余年，腹胀10天，伴右上腹隐痛。伴乏力、食欲减退，无恶心、呕吐，睡眠可。

2．查体

　巩膜轻度黄染，腹部平坦，腹软，无压痛及反跳痛，未触及包块，肝脾肋下未触及。移动性浊音（＋），肝肾区无叩痛。双手肝掌。

3．辅助检查

（1）肝功：ALT　17U／L，AST　35U／L，TBIL　16．2μmol／L，TP　66．8g／L，ALB 35．7g／L。

（2）HBV－DNA定量：＜103 IU／ml。

（3）腹腔彩超：符合慢性肝炎表现，脾大，腹腔积液。

用药分析与药学监护

【用药分析】

患者属于慢性乙型肝炎肝硬化（失代偿期），根据《慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）》的要求，对于失代偿期肝硬化患者，只要能检出HBV－DNA，不论ALT或AST是否升高，建议及时应用核苷（酸）类药物抗病毒治疗，以改善肝功能并延缓或减少肝移植的需求。在抗病毒前提下行保肝以及抗纤维化治疗。另外腹水也应进行对症处理。药物使用情况分析如下：

1．抗病毒治疗

　根据随机双盲临床试验结果，失代偿期肝硬化患者经拉米夫定治疗后能改善肝功能，延长生存期。其作用机制为拉米夫定在细胞内磷酸化，成为拉米夫定三磷酸盐（L－TP），并以环腺苷磷酸形式通过乙型肝炎病毒（HBV）多聚酶嵌入到病毒DNA中，导致DNA链合成中止。该患者乙肝病史较长，以前多次行抗病毒治疗，为防止耐药出现，应联合用药。阿德福韦酯联合拉米夫定，对于拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎能有效抑制HBV－DNA、促进ALT复常，且联合用药者对阿德福韦酯的耐药发生率更低。多项研究结果显示，对发生拉米夫定耐药的代偿期和失代偿期肝硬化患者，联合阿德福韦酯治疗均有效。阿德福韦酯是一种单磷酸腺苷的无环磷酸化核苷类似物。在细胞激酶的作用下被磷酸化为有活性的代谢产物即阿德福韦二磷酸盐。阿德福韦二磷酸盐通过与自然底物脱氧腺苷三磷酸竞争以及整合到病毒DNA后引起DNA链延长终止两种方式来抑制HBV－DNA多聚酶。

2．抗感染、抗氧化和保肝治疗

　抗感染保肝治疗是肝硬化患者综合治疗的一部分，HBV所致的肝脏炎症坏死及肝纤维化是疾病进展的主要病理学基础。在抗病毒同时，可以选择甘草酸制剂、水飞蓟宾制剂、多不饱和卵磷脂制剂以及双环醇等药物进行治疗。但是不宜同时应用多种抗感染保肝药物，以免加重肝脏负担及因药物间相互作用而引起不良反应，本例患者选用了复方甘草酸苷注射液和多烯磷脂酰胆碱联合用药，其主要作用有以下两方面：

（1）促进肝细胞增殖，抑制肝细胞损伤：

复方甘草酸苷注射液主要成分包括甘草酸苷、甘氨酸、盐酸半胱氨酸。甘草酸苷有抑制由四氯化碳所致的肝细胞损伤作用，且甘草酸苷和甘草次酸对肝细胞增殖具有促进作用。

（2）稳定肝细胞膜、促进肝细胞再生：

当患肝脏疾病时，肝脏的代谢活力受到严重损伤。多烯磷脂酰胆碱注射液可提供高剂量容易吸收利用的高能多烯磷脂酰胆碱，这些多烯磷脂酰胆碱在化学结构上与重要的内源性磷脂一致，而且在功能上优于后者。它们主要进入肝细胞，并以完整的分子与肝细胞膜及细胞器膜相结合，另外，这些磷脂分子尚可分泌入胆汁。因此，多烯磷脂酰胆碱注射液可以通过直接影响膜结构使受损的肝功能和酶活力恢复正常，调节肝脏的能量平衡，促进肝组织再生。

3．抗肝纤维化

　有研究表明，经IFN－α或核苷（酸）类药物抗病毒治疗后，从肝组织病理学可见纤维化甚至肝硬化有所减轻。因此，抗病毒治疗是抗纤维化治疗的基础。临床实践证实，扶正化瘀胶囊具有活血祛瘀，益精养肝作用，适用于乙型肝炎肝纤维化所致瘀血阻络的治疗。

4．改善受损肝脏微循环，稳定肝细胞膜及改善肝功能

　前列地尔注射液主要成分为前列腺素E1，药物通过增加红细胞的柔韧性、抑制血小板凝集、激活白细胞和增加纤维蛋白溶解活性来提高血液流动性，增加局部缺血组织对氧和葡萄糖的利用，从而恢复正常新陈代谢，改善微循环。药物是以脂微球为载体制成的静脉注射用制剂，由于脂微球的包裹，前列地尔不易失活，且具有易于分布到受损血管部位的靶向特性，从而发挥其扩张血管、抑制血小板聚集的作用。另外本品还具有稳定肝细胞膜及改善肝功能的作用。

5．利尿脱水

　患者肝硬化腹水存在，治疗上给予呋塞米联合螺内酯利尿脱水。呋塞米主要通过抑制肾小管髓袢厚壁段对氯化钠的主动重吸收，结果管腔液Na＋、Cl－浓度升高，而髓质间液Na＋、Cl－浓度降低，使渗透压梯度差降低，肾小管浓缩功能下降，从而导致水、Na＋、Cl－排泄增多。而螺内酯目的在于纠正肝硬化腹水伴发的继发性醛固酮分泌增多，并对抗呋塞米的排钾作用。

【药学监护项目】

1．消化道反应

　前列地尔有时出现腹泻、腹胀、不愉快感，偶见腹痛、食欲不振、呕吐、便秘、转氨酶升高等。阿德福韦酯也具有腹部不适、上腹痛、腹泻、恶心、胃部不适等胃肠道反应。拉米夫定的主要不良反应为腹部不适和腹痛、恶心、呕吐和腹泻。消化道的反应一般出现在用药后，要与患者疾病可能引起的恶心、呕吐、食欲不振等症状相区分鉴别。口服药物可以饭后服用以便减少对胃肠的刺激，注射剂要减慢滴速以减少不良反应的发生。

2．血常规及电解质监测

　阿德福韦酯可以使中性粒细胞和白细胞减少，故需要监测血常规及时了解细胞数变化。利尿剂长期使用可能会导致水电解质紊乱，对电解质进行监测可以及时处理低钾血症、低氯血症、低氯性碱中毒、低钠血症、低钙血症以及与此有关的口渴、乏力、肌肉酸痛、心律失常等。

3．肾功监测

　长期使用阿德福韦酯可能引起肾毒性。必须密切监测患者肾功能，并可能需要调整给药间隔时间。

4．精神和神经系统反应

　前列地尔有时可致头晕、头痛、发热、疲劳感，偶见发麻的症状。拉米夫定和阿德福韦酯均有头晕、头痛的神经系统反应。了解患者的精神状况，与肝硬化导致的精神神经症状相鉴别可以更好地制订治疗方案。

5．治疗中休克的预防

　复方甘草酸苷以及前列地尔在用药中可能会出现休克的情况，尽管出现的概率较低，但是在使用药物时应提示医护人员准备好相关抢救设施及药品，便于休克发生后立即进行抢救和治疗。

6．用药说明

　多烯磷脂酰胆碱注射液只能使用葡萄糖配制，要杜绝用电解质（氯化钠）稀释。抗病毒药物不可自行停用，否则可引起肝病恶化。

思考题

1．乙肝抗病毒治疗药物有哪些？

答：抗病毒药物主要有：

（1）干扰素α：聚乙二醇干扰素α－2a对慢性HBV和HCV感染引起的慢性肝炎均有良好的抗病毒效果。

（2）核苷类似物：用于治疗慢性乙型肝炎有拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定等。

2．常用利尿剂分类？

答：根据利尿效能将利尿药划分为高效能、中效能和低效能三个等级：

（1）高效能利尿药，又称髓袢利尿药，最常用的是呋塞米（速尿），布美他尼作用更强。

（2）中效能利尿药，最常用的是噻嗪类利尿药，如氢氯噻嗪。

（3）低效能利尿药，又称留钾利尿药，常与噻嗪类药物联合应用，一方面增加噻嗪类疗效，另一方面减少钾的排出。有螺内酯（又称安体舒通）、氨苯蝶啶等。另外尚有碳酸酐酶抑制剂（如乙酰唑胺）利尿作用弱，目前眼科用于降低眼压，治疗青光眼等。