在观察性研究中，高血浆25-羟维生素D（25[OH]D）水平与转移性结直肠癌（CRC）生存率的改善相关。2019年4月，发表在《JAMA》的一项双盲2期随机临床试验，调查了晚期/转移性CRC患者补充高剂量vs标准剂量维生素D3对无进展生存的影响。

目标：确定在标准化疗中添加高剂量维生素D3是否能改善转移性CRC患者的结局。

设计、地点和受试者：2012年3月至2016年11月，在美国11个学术和社区癌症中心对139例晚期或转移性CRC患者开展了一项双盲2期随机临床试验（数据库锁定：2018年9月）。

干预措施：mFOLFOX6联合贝伐珠单抗化疗，每2周一次，每日服用高剂量维生素D3（69例）或标准剂量维生素D3（70例），直至病情进展、出现不可耐受的毒性或退出研究。高剂量组第1个疗程中使用负荷剂量维生素D3 8000 IU/d（两颗4000 IU胶囊），随后疗程使用剂量为4000 IU/d。标准剂量组在所有疗程使用400 IU/d的维生素D3。

主要结局和测量指标：主要终点指标是通过log-rank检验和支持性Cox比例风险模型计算的的无进展生存（PFS）。采用单侧检验。次要终点指标包括肿瘤客观缓解率（ORR），总生存（OS）和血浆25（OH）D水平的变化。

结果：在139例完成或中断化疗和维生素D3（中位随访，22.9个月）的患者（平均年龄56岁；60例（43%）女性）中，高剂量维生素D3的中位PFS为13.0个月（95%置信区间，10.1～14.7；49个PFS事件），而标准剂量维生素D3的中位PFS为11.0个月（95%置信区间，9.5～14.0；62个PFS事件）（log-rank P=0.07）；多变量模型中PFS或死亡的风险比为0.64（单侧95%置信区间，0～0.90；P =0.02）。高剂量与标准剂量维生素D3治疗后的肿瘤ORR（分别为58%和63%；差异−5%[95%CI，−20%～100%]、P=0.27）或OS（中位数，24.3个月和24.3个月；log-rank P=0.43）无统计学差异。高剂量组和标准剂量组维生素D3基线时的中位25（OH）D水平分别为16.1 ng/ml和18.7 ng/ml（差异−2.6 ng/ml[95%置信区间−6.6～1.4]，P=0.30）；第一次再分期时，32.0 ng/ml vs 18.7 ng/ml（差异，12.8 ng/ml[95%置信区间，9.0～16.6]，P＜0.001）；第二次再分期时，35.2 ng/ml vs 18.5 ng/ml（差异，16.7 ng/ml[95%置信区间，10.9～22.5]，p＜0.001）；停药时，34.8 ng/ml vs 18.7 ng/ml（差异，16.2 ng/ml[95%置信区间，9.9～22.4]，p＜0.001）。化疗联合大剂量vs标准剂量维生素D3最常见的3级和更高的不良事件是嗜中性粒细胞减少（分别为24例[35%] vs 21例[31%]）和高血压（分别为9例 [13%] vs 11例[16%]）。

结论与相关性：在转移性CRC患者中，与标准剂量的维生素D3相比，在标准化疗中添加高剂量维生素D3可带来统计学上并不显著的中位PFS差异，但支持风险比得到了显著改善。这些结果需通过更大的多中心随机临床试验来进一步验证。

英文链接：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30964527

（选题审校：程吟楚 编辑：吴星）

（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）