近年非霍奇金淋巴瘤（NHL）发病率呈上升趋势，且每年以4%递增。随着有效的细胞毒性化疗药物的广泛应用，尤其是针对NHL CD20+B细胞的单克隆抗体应用，乙型肝炎病毒（HBV）再激活的临床问题正日趋引起人们的重视，且NHL化疗方案中糖皮质激素无疑与HBV再激活也有一定关联。临床治疗NHL时，HBV的再激活应引起临床医生的高度关注。

1案例

1.1 案例摘要

据委托协议记载，2014年10月15日张某因回盲部肿物被湖北省某医院收治入院，11月4日出院，出院诊断：弥漫大B细胞淋巴瘤，糖尿病。出院后又多次在该医院住院治疗，于2015年4月21日要求出院，并在出院当天死亡，死后未行尸体解剖，现当地法院委托本中心对该医院的诊疗行为是否存在过错进行鉴定。

1.2 病历摘要

医院第一次住院病历资料记载：张某，男，54岁，因“腹部胀痛1年余”入院。查体：腹部膨胀，右下腹深压痛，无反跳痛。诊疗经过：电子肠镜示：回肠末端病变性质待病理检查，病理结果显示（回肠）溃疡。全腹部增强CT：末端回肠恶性肿瘤并肠梗阻，肠系膜淋巴结转移可能性大。输血前检查：乙肝表面抗原：阳性，乙肝表面抗体：阴性，乙肝e抗原：阴性，乙肝e抗体：阳性，乙肝核心抗体：阳性。于2014年10月21日在全麻下行右半结肠根治切除术，术中见肿块位于回盲部，约6cm×4cm大小，质地硬，侵及浆膜，近端回肠明显扩张，肠系膜可扪及多发肿大淋巴结。术后病理检查示（右半结肠）弥漫大B细胞淋巴瘤，肿瘤大小7cm×4cm×2cm，侵及肌深层，两切缘未累及。出院诊断：弥漫大B细胞淋巴瘤，糖尿病。

医院第二次住院病历资料记载：张某，男，54岁，因“间断腹部胀痛1年余，确诊非霍奇金淋巴瘤1周”入院。诊疗经过：入院后完善相关检查，血常规：白细胞数：5.6×109/L，HGB103g/L，淋巴细胞绝对值1.14×109/L，乳酸脱氢酶：116U/L，β2微球蛋白2153.09µg/L，骨髓活检示：浆细胞、淋巴细胞形态分布正常，增生性贫血。血液检查：流式细胞分析：B淋巴细胞约占全部有核细胞的3.27%，成熟B淋巴细胞未检测出异常克隆性表达，入院后于2014年11月12日至2014年11月17日行联合化疗一个疗程（R-CHOP：利妥昔单抗，环磷酰胺，吡柔比星，长春瑞滨，地塞米松），并辅以护肝、护胃、止吐等对症处理。出院诊断：弥漫大B细胞淋巴瘤，糖尿病。并在随后12月9日至3月17日在同一医院4次住院行化疗，期间并未发现其他异常。

医院第七次住院病历资料记载：张某，男，54岁，因“间断腹部胀痛1年余，确诊非霍奇金淋巴瘤四月，全身酸痛3天”被收入肝病防治中心入院。门诊资料：2015年3月25日门诊肝功能：ALT314IU/L，AST155IU/L，γ-GT801IU/L，TBIL38.8µmol/L，NCBIL20.4µmol/L；肝胆脾胰腺彩超示：轻度脂肪肝，肝实质不均质改变，胆囊壁毛糙，脾饱满，胰腺实质回声增强，腹膜后未见明显肿块。入院诊断：弥漫大B细胞淋巴瘤，2型糖尿病，肝功能异常（考虑化疗药物引起）。治疗上积极护肝对症处理，检测肝功能变化。积极行护肝降酶及改善循环、抑酸护胃对症处理；患者黄疸进行性加重，行上腹部增强CT示：脂肪肝。复查肝胆脾彩超示：轻、中度脂肪肝。再次请肝病中心会诊后，于2015年4月10日转肝病中心进一步治疗。查HBVM：HBsAg、HBeAb（+）。4月11日主治医师查房考虑诊断：病毒性乙型肝炎肝功能衰竭，自发性腹膜炎，患者胆红素急剧升高，乙肝标志物阳性，诊断考虑乙肝相关功能衰竭。之后行输血、血浆置换、护肝退黄、护胃、抗感染、抗病毒等对症支持治疗，于2015年4月20日复查肝功能：ALT　 159IU/L，AST309IU/L，GGT51IU/L，ALP240IU/L，ALB34.4g/L，TBIL641.3µmol/L，DBIL291.5µmol/L，患者出现计算力及定向力下降，查体提示扑翼样震颤，考虑肝性脑病，行抗肝性脑病治疗后症状可稍缓解，患者病情危重，可能出现肝性脑病进行性加重、DIC、多器官功能衰竭等严重风险危及生命，充分告知家属病情及相关风险后，家属表示知情理解，于4月21日办理出院。出院诊断：肝功能衰竭，肝性脑病，自发性腹膜炎，病毒性肝炎乙型慢性，非霍奇金淋巴瘤，2型糖尿病。

1.3 鉴定意见

院方在诊治的过程中存在漏诊、化疗前未按诊疗指南要求检测乙型肝炎病毒表面抗原、延误了乙肝肝衰竭的诊断和救治时间等过错，延误了乙肝肝衰竭的诊断和救治时间，使张某丧失了治愈和康复的机会，存在因果关系，建议院方过错参与度为次要原因力。

2 分析

2014年10月15日至2014年11月4日患者在医院第一次住院期间：医院方完善检查，诊断明确，有手术指征，医方诊疗行为符合医疗常规。2014年10月19日输血前检查示：乙肝表面抗原：阳性，乙肝表面抗体：阴性，乙肝e抗原：阴性，乙肝e抗体：阳性，乙肝核心抗体：阳性，提示患者感染乙肝病毒，医方在病程记录中有相关记载，而出院诊断未见记载，医方存在漏诊过错。

中国弥漫大B细胞淋巴瘤诊断与治疗指南（2013年版）记载：我国DLBCL患者的HBV携带率较高，使用化疗药物或利妥昔单抗均可能引起HBV的再激活，导致暴发性肝炎等严重后果。根据美国肝病学会（AASLD）、欧洲肝脏研究学会（EASL）以及亚太肝脏研究学会（APASL）关于HBV再激活的管理建议，所有计划接受化疗或利妥昔单抗治疗患者应先检查乙型肝炎病毒表面抗原（HbsAg），若为阳性则必须在肿瘤开始治疗之前检测病毒载量并启动合适的抗病毒治疗。如果HBV DNA小于等于2000IU或化疗疗程1年以下者可选用拉米夫定或替比夫定进行抗病毒治疗；反之，则首选恩替卡韦或替诺福韦进行抗病毒治疗。在化疗和（或）利妥昔单抗治疗期间，应密切监测HBV各项指标的变化。在完成肿瘤治疗后的至少半年内仍有必要保持抗病毒治疗，有条件的患者应持续抗病毒治疗至达到肝病治疗终点（乙型肝炎病毒e抗原（HBeAg）阳性患者出现HBeAg血清转换，HBV DNA持续处于不可检测水平，以及HBeAg阴性患者的HBsAg消失）。患者2014年11月9日到2015年3月17日先后五次在医院住院使用R-CHOP方案化疗（利妥昔单抗，环磷酰胺，吡柔比星，长春瑞滨，地塞米松），依据中国弥漫大B细胞淋巴瘤诊断与治疗指南，医院应在化疗前先检查乙型肝炎病毒表面抗原，由于第一次住院期间的漏诊，第二次住院化疗前未予以检查乙型肝炎病毒标志物，违反了中国弥漫大B细胞淋巴瘤诊疗规范，存在过错，使用化疗药物或利妥昔单抗均可能引起HBV的再激活，由于医方未密切监测HBV病毒载量和采取抗病毒治疗，导致患者发生急性重症肝炎，最终致肝功能衰竭的严重后果。

患者2015年3月25日查肝功能异常第七次入院，入院医方考虑肝功能损害由化疗药物引起，鉴别诊断提到需考虑病毒性肝炎可能，由于患者既往否认肝炎病史，既往曾行输血前检查未见明显异常，医方排除了病毒性肝炎致肝功能损害，直至4月10日血液检测出乙型肝炎表面抗原阳性，乙型肝炎核心抗原阳性后，才明确乙肝相关肝功能衰竭诊断，由于医方漏诊导致医方延误了乙肝肝衰竭的诊断和救治时间，医方存在过错。

3 讨论

3.1 弥漫大B细胞淋巴瘤乙肝病毒再激活原因讨论

HBV再激活是指慢性HBV感染者合并肿瘤时接受细胞毒性药物或免疫抑制剂治疗期间出现HBV复制，导致肝细胞持续性坏死及肝功能进行性恶化，轻者表现为肝炎症状，重者出现暴发性肝衰竭。目前认为这是合并慢性HBV感染的肿瘤患者，尤其是非霍奇金淋巴瘤等接受化疗后常见的并发症。其原因可能是恶性肿瘤（如淋巴瘤）本身即有免疫抑制的作用，再加上应用不同的化疗药物，不论是传统的细胞毒性药物还是抗B或T单克隆抗体等生物应答调节剂，均有不同的免疫抑制功能，这就为HBV在患者体内的激活提供了条件。而化疗结束后，机体免疫功能逐渐恢复，恢复免疫活性后有活性的免疫细胞可以攻击感染的肝细胞，从而产生迅速的免疫介导的感染肝细胞的大量破坏，所以HBV再激活可以分为两个阶段，第一阶段发生免疫抑制化疗期间，其特征是病毒复制增加，主要表现为血清中的HBV相关抗原增加及HBV感染正常肝细胞。第二阶段与免疫抑制剂停药后免疫功能恢复有关，免疫功能恢复后可引起免疫介导的受感染肝细胞迅速被破坏。因此HBV激活是合并HBV感染的肿瘤患者化学治疗（化疗）期间常见并发症，轻者表现为无症状的自限性肝炎，重者出现急性肝衰竭而死亡。

3.2 关于预防HBV再激活的措施

拉米夫定特异地抑制HBV复制，成为预防化疗后HBV激活的有效而安全的手段。拉米夫定是目前公认的抗乙肝病毒有效的药物之一，它通过以下两个机制抑制乙肝病毒复制：①通过整合到新合成的HBV-DNA，使其终止合成。②竞争性抑制HBV编码的DNA聚合酶。而合并HBV感染的肿瘤患者化疗后病毒的复制在出现肝炎症状之前，这就为拉米夫定预防性应用提供了依据。拉米夫定在合并HBV感染的肿瘤患者化疗后HBV激活的预防和治疗上都有肯定的效果，但也有不足，因而限制了其在临床上的广泛应用。主要就是拉米夫定的疗程无法统一，疗程短了，容易发生停药后HBV激活导致肝炎复发，用药时间延长后可出现耐药和病毒变异，以及停药后出现撤退性肝炎等。目前，阿德福韦和恩替卡韦在治疗慢性HBV感染中的耐药发生率均低于拉米夫定，但目前尚缺乏有关阿德福韦和恩替卡韦在化疗期间阻止HBV再激活的预防性治疗数据。

综上所述，HBV再激活是HBsAg阳性患者接受抗肿瘤治疗中常见的并发症，临床上必须给予高度关注。HBV流行地区的肿瘤患者接受细胞毒性化疗之前应常规检查HBsAg。应用核苷类似物的预防性治疗可明显降低HBV再激活的发生率和严重度。此外，医生应在诊疗活动中以谨慎的工作态度，遵循相关诊疗规范，提高医师自身的综合素质，提高在病情、病史采集、体格及其他各方面的诊断准确性，综合全面考虑病情病史以及临床体征，确保不遗漏任何一个与病情有关的线索，保障诊断工作的顺利进行。
 

来源：《医疗损害鉴定与防范新进展.2017》
作者：蔡继峰 闫杰
参编：董红梅 黄平 王起 等
页码：184-187
出版：人民卫生出版社