19岁男性，体重90kg，因低热伴恶心和黄染1周就诊。经相关检查诊断为暴发性乙型肝炎，急性肝衰竭，并于入院后3天接受了肝移植治疗。术后第5天医生查房时，发现该患者精神委靡，懒言寡语，食欲明显减退，胆汁排泌量减少且颜色变浅，发生了什么？
 

1.病史摘要：

患者李先生，19岁，体重90kg。因低热伴恶心和黄染1周就诊，入院查体：神清，精神委靡，自动体位。全身皮肤黏膜及巩膜黄染。双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音。心界不大，心音有力，律齐。各瓣膜听诊区未闻及杂音。腹膨隆，无压痛、反跳痛。肝脏触诊不满意，墨菲征(—)。肠鸣音弱，腹部移动性浊音(—)。双下肢无水肿。

入院后化验检查：

肝炎病毒相关检查：血乙型肝炎表面抗原(HBsAg)阴性，乙型肝炎表面抗体(HBsAb)阴性，乙型肝炎核心抗体(HBcAb)阳性，乙型肝炎e抗原(HBeAg)阴性，乙型肝炎e抗体(HBeAb)阳性，丙型肝炎抗体阴性，甲型肝炎IgM阴性，戊型肝炎IgM阴性。HBV-DNA 3.13×103copies/ml。

肝功能：血清谷丙转氨酶(ALT)1435U/L，谷草转氨酶(AST)987U/L，碱性磷酸酶(ALP)41.2U/L，谷氨酰转肽酶(GGT)45.1U/L，血浆总蛋白78.2g/L，血白蛋白52.8g/L，血球蛋白19.4g/L，血清总胆红素(TBIL)251.90μmol/L，直接胆红素(DBIL)110.89μmol/L，间接胆红素(IBIL)141.01μmol/L，血尿素氮(BUN)10.21mmol/L，血氨103μmol/L。

肾功能：血肌酐(Scr)107.2μmol/L。

血常规：外周血白细胞(WBC)8.60×109/L，淋巴细胞(LY)29%，中性粒细胞(NEUT)70%，血红蛋白(Hb)158g/L，血细胞比容(HCT)43%，血小板(PLT)310×109/L。

凝血功能：凝血酶原时间(PT)52.00秒，INR3.72，凝血酶原活动度(PTA)9%，部分凝血活酶时间(APTT)102.6秒，纤维蛋白原(Fbg)0.53g/L，D-二聚体2960μg/L。

血气分析显示pH7.54，二氧化碳分压(PCO2)37mmHg，氧分压(PO2)96mmHg，实际碳酸氢盐(AB)27.2mmol/L，细胞外液碱剩余(BEecf)5.2mmol/L，全血碱剩余(BEb)5.6mmol/L，血乳酸(Lac)6.1mmol/L。

腹部B超提示肝脏大小正常，肝脏实质性损害。

入院诊断：暴发性乙型肝炎，急性肝衰竭。

李先生在完成肝移植手术的适应证和禁忌证评估后，被列入肝移植等待名单中，同时在ICU内接受口服乳果糖、静脉输注门冬氨酸鸟氨酸、多烯磷脂酰胆碱、促肝细胞生长素和人工肝支持治疗，并于入院后3天接受了肝移植治疗。

术中给予甲泼尼龙1.0g联合巴利昔单抗20mg进行免疫诱导治疗。手术过程顺利，出血量800ml，术中仅补充2000ml新鲜冷冻血浆，未输血。在确定术后免疫抑制剂方案时，考虑到患者年轻、体重偏大、自发病到接受肝移植手术的等待时间和ICU住院时间均较短、感染风险属低-中度风险、肾功能良好等情况，认为李先生肝移植术后发生排斥反应的风险可能大于其他移植受者。虽然术中采用了联合免疫诱导，术后仍采用经典免疫抑制剂方案。于术后第一天给予甲泼尼龙200mg，自术后第二天起每日递减40mg；术后24小时开始给予FK506，起始剂量2mg每12小时1次，并给予MMF750mg每12小时1次；术后第4天给予第二剂巴利昔单抗20mg。该患者术后恢复顺利，胆汁分泌量正常，一般状态迅速改善。术后第4天时患者精神很好，能经口进食，血生化检查肝、肾功能均趋于正常，FK506（他克莫司）血药谷浓度是4.7ng/ml。

术后第5天医生查房时，发现李先生精神委靡，懒言寡语，食欲明显减退，胆汁排泌量由前一天的320ml减少到190ml，且颜色变浅。同时实验室检查示：ALT从54.4U/L升高到435U/L，AST从36.2U/L升高到629U/L，ALP从41.2U/L升高到115.7U/L，GGT从99.6U/L升高到145.1U/L，TBIL从28.5μmol/L升高到51.19μmol/L，DBIL较前升高12.50μmol/L，IBIL较前升高10.19μmol/L；BUN16.75mmol/L，Scr88.2μmol/L；INR1.70，PTA由54%降低至37%。上述临床表现和实验室指标提示可能发生了急性排斥反应。但在肝移植术后1周内急性排斥反应发生率较低，并且因考虑到排斥反应的风险而接受了较强的免疫抑制剂方案。于是，临床医生为李先生做了肝穿刺活检，6小时后病理科回报为中至重度急性排斥反应，Banff评分6~7分。临床医生即时给予李先生甲泼尼龙1.0g静脉注射，3天的逆转急性排斥反应冲击治疗。并在激素冲击治疗的同时加用了奥美拉唑预防消化道出血，以及广谱抗菌药物和更昔洛韦预防感染。激素冲击治疗的第二天，患者的临床情况和胆汁分泌量即得到改善，转氨酶和胆红素逐渐下降到正常范围内。临床医生在冲击治疗结束后增加FK506的剂量至4mg每12小时1次，将FK506血药谷浓度维持在8~10ng/ml。经过上述治疗，患者肝功能各项指标均恢复正常，同时患者临床情况明显改善，疲劳感消失，食欲增强，二便正常。肝移植术后25天顺利康复出院。

2.药物治疗过程中存在的药学问题

问题一：如何确定肝移植患者FK506的初始剂量?
问题二：如何进行FK506的个体化给药以满足临床需要?

3.针对药学问题的分析与解决方法

针对问题一：该患者体重90kg，肝移植术后初始剂量应该以0.7~0.8mg/(kg•d)作为起始治疗。按照此剂量计算起始剂量应该为3~3.5mg每12小时1次。本例24小时后给予第一剂的剂量为2mg每12小时1次，对于大体重患者(90kg)明显剂量过小。术后早期要求至少应该在8~10ng/ml，而目前FK506谷浓度4.7ng/ml在术后早期也有过低的风险。建议临床医生在术后早期应根据患者的体重计算后给予初始剂量，在FK506治疗药物监测下保证足够的免疫抑制强度，预防急性排斥反应的发生。

针对问题二：FDA的网站上明确了FK506的生物标志物是CYP3A5*3，常规的FK506在临床应用时，应在治疗药物监测的指导下将FK506稳态血药谷浓度调整至有效浓度范围之内。而目前FDA提供的信息表明通过在移植前测定CYP3A5的基因型有助于在术前掌握了FK506的代谢特征，以期在术后早期起始治疗时就选定适合的药物以及明确的剂量，以保证在1~2次内将FK506血药谷浓度调整至有效浓度范围，发挥药物最佳的疗效。

4.药学问题解决后的临床效果：按照患者的基因型以及体重来确定初始剂量患者FK506的有效浓度达标比较快，而且几乎不需要调整给药剂量。

来源：《临床药物治疗学.器官移植》
作者：陈孝 吴永佩 蔡映云 王长希 刘懿禾 徐彦贵
参编：陈静瑜 徐彦贵 黄洁 王长希 刘懿禾
页码：191-193
出版：人民卫生出版社