35岁男性，6年前诊断“乙肝小三阳”，经治疗后肝功恢复正常。3年前再次检查显示“乙肝小三阳”，再次接受了抗病毒及保肝降酶等对症治疗。诡异的是，在后续抗病毒治疗的3年间内，HBV DNA一直处于检测不到的水平，但ALT反复轻度异常，原因何在？

患者，男，35岁，汉族人。发现乙肝标志物阳性6年，恩替卡韦抗病毒治疗3年，反复肝功能异常4年。

病史及诊疗经过:患者于6年前体检时发现肝功能异常(ALT 69IU/L和AST 76IU/L)，当时乙肝两对半检查提示“乙肝小三阳”(即HBsAg、抗HBe和抗HBc阳性，抗HBs和HBeAg阴性)，HBV DNA 2.78×104拷贝/毫升;在当地医院给予保肝降酶等对症治疗后，患者肝功能恢复正常，后未定期随访。3年前该患者因厌油、乏力、纳差就诊于我院门诊，复查乙肝两对半示“乙肝小三阳”，肝功能示ALT 558IU/L、AST 123IU/L;HBV DNA 3.67×105拷贝/毫升。该患者接受了恩替卡韦抗病毒及保肝降酶等对症治疗，在恩替卡韦治疗3个月后，该患者外周血HBV DNA已低于检测下限(1.0×103拷贝/毫升)，但ALT为120IU/L。在后续恩替卡韦治疗的3年间内，患者HBV DNA一直处于检测不到的水平，但ALT反复轻度异常，波动在62～98IU/ml。追问病史，患者幼时有输血史，追查丙肝抗体提示“抗HCV IgG阳性”，HCV RNA 5.36×104 IU/ml。

讨论:该患者诊断明确，即HBeAg阴性慢性乙型肝炎。抗病毒治疗前为HBeAg阴性，HBV DNA＞104拷贝/毫升，ALT＞2×ULN，依据2010版《中国慢性乙型肝炎防治指南》，患者具有抗病毒治疗的指征;选取恩替卡韦进行初始抗病毒治疗亦是符合国内外乙肝防治指南的要求。该患者行抗病毒治疗前，肝脏炎症活跃，初步考虑患者ALT增高系HBV复制活跃所致。在抗病毒治疗后，慢性乙型肝炎患者肝功能多随着HBV DNA水平的下降而逐渐恢复正常，然而在本例患者中，尽管HBV DNA一直低于检测下限，但ALT始终反复异常，综合分析患者病史及实验室检查结果后，考虑该患者为HBV合并HCV感染，ALT反复波动与HCV合并感染有关。

文献复习:HBV和HCV感染是目前全球慢性肝病发病的主要原因，据世界卫生组织估计，全球HBV和HCV感染者分别超过3.5亿和1.7亿。由于两者具有共同的传播途径，合并感染现象相当普遍，尤其在两种病毒都流行地区。关于HBV合并HCV感染预后和治疗的临床数据非常有限。目前尚没有专门针对HBV和HCV合并感染的既定治疗指南，因此针对慢性乙型肝炎或慢性丙型肝炎单一感染的治疗指南均可以应用于HBV/HCV合并感染的患者。

由于具有共同的传播途径，HBV/HCV合并感染在病毒性肝炎高流行区和存在肠道外感染高风险的人群中较为常见。合并感染可使肝脏炎症坏死更严重，肝硬化和肝细胞癌发生率更高。由于决定HBV/HCV合并感染患者治疗方案的最重要因素是两种病毒的相对复制水平。因此，初始治疗前，需要进行详细的生化学和病毒学检测，只有确定了患者体内是哪种病毒占优势，然后才能决定如何治疗。如患者HBV DNA＞104拷贝/毫升，而HCV RNA检测不到，则应先启动抗HBV治疗;对HBV DNA水平高且可检测到HCV RNA者，应先用标准剂量聚乙二醇干扰素加利巴韦林治疗3个月，如HBV DNA无应答或升高，则加用除替比夫定以外的其他核苷(酸)类似物(如拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦或替诺福韦酯)。对HBV DNA水平低且可检测到HCV RNA者，给予聚乙二醇干扰素联合利巴韦林按剂量和HCV基因型决定的疗程治疗能够达到与HCV单一感染患者相同的SVR率。然而，对于两种病毒都处在活动期的合并感染者，目前文献报告较少，但有限的数据表明仅给予干扰素或聚乙二醇化干扰素联合利巴韦林治疗是不够的，需要更多的研究来决定最合适的治疗方案。加用一种或多种核苷(酸)类似物来抑制HBV复制或许可行，但尚需进一步的研究来证实。需要注意的是，在抗病毒治疗过程中或治疗结束后，HBV和HCV这两种病毒常会发生相互作用，并有可能将导致肝脏疾病的恶化，因此在抗病毒治疗过程中，有必要定期监测相关病毒指标的改变情况。

总之，对于口服抗病毒药物治疗过程中，HBV DNA低于检测下限，而肝功能反复异常的患者，应考虑是否有其他病因导致肝功能持久不能复常。如合并丙肝、自身免疫性肝病、服用致肝损害药物以及不良生活习惯等。

（陈恩强）

参考文献

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