近年来，钠-葡萄糖协同转运蛋白-2（SGLT-2）抑制剂作为口服降糖药的后起之秀，毁誉参半。除了降糖效果及预防心血管事件风险得到大家认可外，权威机构同时也发出警告，警惕SGLT-2抑制剂初始治疗有急性肾损伤（AKI）风险。但2020年4月，发表在《CMAJ》的一项基于人群的回顾性队列研究却显示，SGLT-2抑制剂初始治疗90内AKI风险并无升高。

药品监管机构警告：卡格列净和达格列净初始治疗警惕AKI风险

SGLT2抑制剂于2014年在加拿大上市。目前市场上已有4种SGLT-2抑制剂：卡格列净、达格列净、恩格列净和埃格列净。这类药物除了可有效降低血糖外，还可以预防心血管不良事件。

但很快有消息称，SGLT-2抑制剂可增加AKI风险。基于来自病例报告的证据，2015年10月和2016年6月，加拿大卫生部和美国食药管理局分别发布安全警告，警示卡格列净和达格列净初始治疗可引发AKI风险。这些安全警告导致药品专论发生变化，加入了开始使用不久之后有AKI风险的信息。

SGLT-2抑制剂引发AKI，有一个看似合理的机制可解释。SGLT-2抑制剂可通过干扰近端肾单位葡萄糖和钠的共同摄取增加钠向远端肾单位输送，从而可能导致入球小动脉血管收缩和估算肾小球滤过率（eGFR）降低。然而，最近的临床试验和3项基于人群的研究结果表明，SGLT-2抑制剂初始治疗AKI风险既未增加，也未降低。此外，当前关于常规临床实践合理使用SGLT-2抑制剂的指南也建议，处于急性疾病期间的患者不要服用该药物。

但是，与参与临床研究的患者相比，通常临床实践中的患者较少受到监测，并且多发合并症。正如一些观察性研究观察到SGLT-2抑制剂相关的截肢风险，临床试验可能会导致低估其潜在的安全风险。

老年糖尿病患者：初始使用SGLT-2抑制剂AKI风险降低

发表在《CMAJ》的该项研究，旨在量化常规临床实践中，老年糖尿病患者SGLT-2抑制剂初始治疗90天内的AKI风险。

研究人员在加拿大安大略66岁或以上的糖尿病患者中，进行了一项基于人群的回顾性队列研究。这些患者于2015～2017年在门诊新处方了SGLT-2抑制剂或二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂。

研究人员使用基于倾向得分的治疗加权逆概率，平衡2组的基线特征。首要结局指标为90天内因AKI而就诊（即，急诊就诊或入院）的风险，定义为处方SGLT-2或DPP-4抑制剂后，血清肌酐浓度自基线值增加50%或以上，或绝对增加至少27μmol/L。使用改良泊松回归，获得加权风险比，使用二项回归获得加权风险差。

共纳入了39094名患者，中位年龄70（IQR，68~74）岁。

结果显示，相对于DPP-4抑制剂新使用者，初始使用SGLT-2抑制剂与90天内因AKI前往医院就诊的风险降低相关：216次事件/19611人（1.10%）vs 388次事件/19483人（1.99%）；加权风险比为0.79（95% CI，0.64～0.98）。

由此，作者认为，在常规实践中，对于老年患者，与DPP-4抑制剂相比，新使用SGLT-2抑制剂与AKI风险较低相关。

谨慎将该结果外推到AKI高危患者中

上述研究发现，在常规临床实践中，与使用DPP-4抑制剂相比，老年糖尿病患者初始SGLT-2抑制剂与90天AKI风险较低相关。这一研究结果与既往的3项队列研究和一项大型RCT（CREDENCE研究）结果相似。

观察到的这一效果，可能的解释是与SGLT-2抑制剂对肾脏的整体保护作用有关，SGLT-2抑制剂可减少蛋白尿量，降低进展性慢性肾脏疾病的风险。此外，肾脏功能的正常有赖于心功能的良好，SGLT-2抑制剂对心血管的益处也可能给肾脏带来益处。

但是该研究为观察性研究，无法推断因果关系。且无法确定对在急性疾病期间停止SGLT-2抑制剂的策略是否合适。

最后，该研究在AKI“低风险”人群中进行，肾功能良好，蛋白尿很少或没有。因此，应谨慎将该结果外推到高危患者中。

（选题审校：何娜 编辑：常路）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

（专家点评：1、值得注意的是，此前FDA对卡格列净和达格列净的AKI风险提出过警告，这一研究结果与FDA的警示相反，我们目前在临床应用过程中仍应警惕SGLT-2抑制剂用药过程中的AKI风险，尤其是对于高风险人群及急症患者，此外药物监管机构应基于最新研究进展适时更新评估其AKI风险。2、对于DPP-4抑制剂，既往没有AKI风险相关的警示作用。）

参考资料：
CMAJ April 06, 2020 192 (14) E351-E360
Use of sodium–glucose cotransporter-2 inhibitors and risk of acute kidney injury in older adults with diabetes: a population-based cohort study
https://www.cmaj.ca/content/192/14/E351