17岁女性，先天性心脏病病史，主因“发热1月余”收住入院。结合血培养和超声心动图，感染性心内膜炎诊断明确。患者在入院后给予头孢美唑钠联合阿米卡星抗感染治疗，后改为头孢美唑钠单药治疗，出现白细胞减少、粒细胞减少，原因为何？

（一）病例介绍

患者女性，17岁。主因“发热1月余”收住入院。患者入院前最高体温39.2℃，血常规示：WBC 23.42×109/L，NEUT%92.1%；两次血培养提示：苯唑西林敏感的金黄色葡萄球菌；超声心动图提示：先天性心脏病术后，主动脉瓣可疑赘生物，轻度主动脉瓣关闭不全，轻度肺动脉狭窄，主肺动脉增宽，二尖瓣前叶冗长。患者既往先天性心脏病史，曾行手术治疗。感染性心内膜炎诊断明确。患者青霉素皮试（+）。

入院查体：体温37.1℃，脉搏72次/分，呼吸18次/分，血压110/56mmHg。心律齐，主动脉瓣区及二尖瓣听诊区可闻及收缩期2/6杂音。患者入院后，其家属拒绝手术治疗。根据药敏结果继续入院前头孢美唑钠2g静脉滴注q8h+阿米卡星0.4g静脉滴注qd抗感染治疗方案。入院第7日，复查血常规示：WBC 6.60×109/L，NEUT%70.0%，体温正常。高敏C反应蛋白下降明显，抗感染治疗有效。入院第11日，在有效抗感染治疗2周后停用阿米卡星，继续头孢美唑钠治疗，3日后复查血常规示：WBC 5.58×109/L，NEUT%73.5%，NEUT 4.10×109/L恢复正常。入院第26日复查血常规示：WBC 2.55×109/L，NEUT 0.95×109/L，出现白细胞减少、粒细胞减少。

（二）病例特点

患者青年女性，先天性心脏病病史，结合血培养和超声心动图，考虑感染性心内膜炎诊断明确。患者在入院后给予头孢美唑钠联合阿米卡星的抗感染治疗，后改为头孢美唑钠的单药治疗，出现白细胞减少、粒细胞减少。

（三）治疗要点和治疗经过

1.头孢美唑钠不良反应的判断

患者因感染性心内膜炎收入院，两次血培养提示：苯唑西林敏感的金黄色葡萄球菌，头孢美唑敏感。参考《欧洲感染性心内膜炎预防、诊治指南（2009年版）》，对于苯唑西林敏感的金黄色葡萄球菌，推荐使用氟氯西林或苯唑西林联合庆大霉素治疗，疗程4～6周。由于本例患者对青霉素过敏，因此改为头孢美唑钠；庆大霉素肾毒性较大，故用阿米卡星代替治疗。于是给予患者头孢美唑钠2g静脉滴注q8h+阿米卡星0.4g静脉滴注qd抗感染治疗。患者在有效抗感染治疗2周停用阿米卡星后，单用头孢美唑钠治疗期间出现白细胞减少、粒细胞减少。对于此种现象的发生，可以根据药品不良反应因果关系评价表来判断其是否为药品不良反应（表1）。

表1 药品不良反应因果关系评价表

注：+表示肯定；-表示否定；±表示难以肯定或否定；？表示不明。
①用药与不良反应/事件的出现有无合理的时间关系？②反应是否为该药已知的不良反应类型？③停药或减量后反应是否消失或减轻？④重复使用该药品后是否重复出现同样反应/事件？⑤反应/时间是否可由合并用药的相互作用、病情进展或其他治疗引起？

本例患者是在单用头孢美唑钠后出现的白细胞及粒细胞减少，因此与用药有一定的时间先后关系。通过查阅头孢美唑钠说明书，发现已有关于“粒细胞减少”的不良反应报道。同时，顾掌生在头孢美唑相关不良反应综述中也提到了头孢美唑钠引起粒细胞减少的情况。考虑患者的安全，并未对患者再次尝试使用头孢美唑钠。最后一点，需要考虑此现象能否用疾病解释，患者体温正常，需除外病毒感染，同时行骨穿检查明确病因。2日后，检查回报骨髓涂片未见异常，EB病毒-DNA、巨细胞病毒-DNA均（-）。所以，白细胞减少、粒细胞减少与疾病关系不大。而且出现此反应时患者单用头孢美唑，阿米卡星已停用数十天，最终考虑头孢美唑钠引起白细胞减少的可能性较大。结论即为对头孢美唑钠引起白细胞及粒细胞减少的因果关系为很可能。

2.治疗经过与结果

根据《欧洲感染性心内膜炎预防、诊治指南（2009年版）》，对于青霉素过敏的患者，可以改用万古霉素30mg/（kg•d）治疗。因此，停用头孢美唑钠，更换为万古霉素0.5g静脉滴注q8h继续治疗。同时建议继续监测患者有无过敏反应，注意万古霉素滴注时间应不少于1小时。3日后复查血常规示：WBC 3.45×109/L，NEUT 1.63×109/L，血沉7mm/h，高敏C反应蛋白0.77mg/L；复查心脏超声：未见明确赘生物。5日后再次复查血常规已正常，WBC 6.10×109/L，NEUT 3.69×109/L。12日后，患者抗感染有效治疗已足6周，病情平稳，出院。患者停用头孢美唑钠改用万古霉素后，白细胞和粒细胞均逐渐恢复。由此可见，该患者的“停药或减量后反应是否消失或减轻”（表1）是（+），印证了头孢美唑钠引起白细胞及粒细胞减少的因果关系为很可能这一结论。

（四）治疗体会

本例患者在感染性心内膜炎的治疗过程中出现了“粒细胞减少”的不良反应，通过查阅药品说明书以及参考药品不良反应因果关系评价表，考虑很可能为头孢美唑钠所致。由此，通过查阅相关心内膜炎药物治疗指南，更改了抗感染方案，使患者治疗过程得以顺利进行。

（五）专家点评——李大魁

本例是不良反应因果关系分析的实际案例。引起粒细胞减少的药物很多，依据文献锁定可疑药物，再停药观察是实用的办法。当有混杂因素时，做因果关系判断要留有余地，本例界定为“很可能”是恰当的。

参考文献

[1]Habib G，Hoen B，Thuny F，et al.Guidelines on the prevention，diagnosis，and treatment of infective endocarditis（new version 2009）：the Task Force on the Prevention，Diagnosis，and Treatment of Infective Endocarditis of the European Society of Cardiology（ESC）. Endorsed by the European Society of ClinicalMicrobiology and Infectious Diseases（ESCMID）and the International Society of Chemotherapy（ISC）for Infection and Cancer.Eur Heart J，2009，30（19）：2369-2413.
[2]王育琴，李玉珍，甄建存，等.医院药师基本技能与实践.北京：人民卫生出版社，2013.
[3]顾掌生.头孢美唑的副作用.中国新药杂志，1994，3（5）：44-45.

杨阳，北京协和医院药剂科药师，临床药师

（环球医学编辑：常路）

来源：《北京协和医院复杂病例用药解析》
作者：张抒扬 梅丹
页码：99-102
出版：人民卫生出版社