据2018年的一项Mate分析结果显示：接受标准（新）辅助化疗的早期乳腺癌患者5年发生远端转移的复发率为24.9%。早期乳腺癌患者的免疫微环境较好，此时在标准（新）辅助化疗中加入免疫靶向药物能让患者否远期获益？帕博利珠单抗能否大显身手？2020年2月，美国学者发表在《JAMA Oncol》的正在进行的2期、自适应、随机I-SPY2试验的分析，考察了帕博利珠单抗+新辅助化疗（NACT）对早期乳腺癌女性病理学完全缓解的影响。

早期乳腺癌：帕博利珠单抗能否助力新辅助化疗？

免疫系统由微妙的平衡因素调节——启动抗肿瘤免疫反应、抑制过度炎症和自身免疫。来自先天免疫系统和适应性免疫系统的细胞都能消灭病原体和其他威胁，包括癌症。过去十年的一些研究表明，有一部分乳腺癌具有免疫活性，有些乳腺肿瘤有大量淋巴细胞浸润。淋巴细胞为主的乳腺癌的特征在于，肿瘤浸润淋巴细胞占肿瘤床的≥50%。免疫浸润强烈的原发性乳腺肿瘤对NACT有较好的应答。

程序性细胞死亡配体-1（PD-L1）在多种细胞表面表达，包括肿瘤和浸润性免疫细胞。程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）主要在T细胞上表达。程序性细胞死亡蛋白-1与其配体（PD-L1和PD-L2）相互作用，直接抑制肿瘤细胞凋亡，促进外周效应T细胞耗竭和效应T细胞向免疫抑制性调节性T细胞转化。帕博利珠单抗是一种对PD-1有高度选择性的人源化IgG4单克隆抗体，经美国食品和药物管理局（FDA）批准用于多种晚期恶性疾病。

发表在《JAMA Oncol》的本项针对300名患者的验证性、随机、3期、新辅助临床试验，旨在确定早期乳腺癌患者接受帕博利珠单抗+NACT是否可能成功。

I-SPY2研究是一项正在进行的开放性、多中心、自适应、随机、2期、平台试验，研究对象为高风险II/III期乳腺癌患者，以平行的方式评价了多个调查组。标准NACT作为常见的对照组，调查药物添加到这个基础中。ERBB2（之前称作HER2）阴性乳腺癌患者符合随机分配至帕博利珠单抗组的入组标准，并于2015年11月~2016年11月进行随机分组。

参与者随机分配至基于紫杉烷和基于蒽环类药物的NACT联合或不联合帕博利珠单抗组中，之后进行确定性手术。

主要终点为病理学完全缓解（pCR）。次要终点为残余癌症负担（RCB）和3年无事件和无远端复发生存率。在假设性验证3期试验中，如果成功预测概率达到85%，则研究组达标。

帕博利珠单抗+新辅助化疗 pCR率翻倍

纳入到最终研究中的250名女性中，181人随机分配至标准NACT对照组（中位47岁（范围，24~77））。69名女性（中位50岁（27~71））随机分配至4周期的帕博利珠单抗联合每周一次紫杉醇之后进行AC；其中40人为激素受体（HR）阳性，29人为三阴性乳腺癌。

在研究的所有3个生物标志物特征中，帕博利珠单抗均已达标。

2017年3月评估了最终的pCR率，ERBB2-阴性、HR阳性/ERBB2阴性、三阴性队列中，帕博利珠单抗vs对照分别为44% vs 17%、30% vs 13%、60% vs 22%。评估的每个队列中，帕博利珠单抗均可将RCB分布转变为较低的疾病负担。

不良事件包括免疫相关内分泌病，特别是甲状腺异常（13.0%）和肾上腺功能不全（8.7%）。实现pCR或可预测长期结局，而帕博利珠单抗+化疗治疗的pCR患者具有较高的无事件生存率（3年时为93%，中位随访2.8年）。

因此，在该3期试验中，对于HR阳性/ERBB2阴性和三阴性乳腺癌患者，将帕博利珠单抗加入标准新辅助化疗后，pCR率增加了一倍以上，这表明检查点阻断剂在早期、高风险、ERBB2阴性乳腺癌女性中极有可能成功。在10种HR阳性/ERBB2阴性患者在研药物中，帕博利珠单抗是第一个获得成功的药物。

I-SPY2试验的这些结果表明，在ERBB2阴性乳腺癌的3期随机、临床试验中，帕博利珠单抗+NACT显著优于单纯化疗的预测概率大于99%。

在高风险、早期、ERBB2阴性乳腺癌女性中，与单纯化疗相比，免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗+标准NACT与pCR率改善相关。评价帕博利珠单抗联合标准NACT治疗TNBC（KEYNOTE 522）和高风险、HR阳性/ERBB2阴性乳腺癌（KEYNOTE 756）的随机3期注册试验正在进行中。初步报告表明，对于TNBC，帕博利珠单抗+标准NACT与KEYNOTE 522随机3期试验中pCR率改善相关。这验证了I-SPY2概念，该概念旨在通过有效识别有效药物及其最有效的特征来加速药物开发。

（选题审校：谈志远 编辑：丁好奇）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
JAMA Oncol. 2020 Feb 13;6(5):1-9
Effect of Pembrolizumab Plus Neoadjuvant Chemotherapy on Pathologic Complete Response in Women With Early-Stage Breast Cancer: An Analysis of the Ongoing Phase 2 Adaptively Randomized I-SPY2 Trial
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32053137