乳腺癌是女性发病率最高的恶性肿瘤，尤其HER2阳性的乳腺癌的临床实践尚有巨大的治疗需求未得到满足，患者面临着复发和耐药等多重问题。2020年7月，《J Clin Oncol》上的发表的一项研究，比较了来那替尼+卡培他滨vs拉帕替尼+卡培他滨对该类癌症的疗效。

目的：NALA是一项III期随机对照试验，比较了来那替尼（一种不可逆的泛HER2 TKI）联合卡培他滨（N+C）+预防用洛哌丁胺，与拉帕替尼（一种可逆的双靶点HER2 TKI）联合卡培他滨（L+C）对既往接受过≥2线抗HER2治疗的HER2阳性转移性乳腺癌（MBC）患者的疗效。

方法：患者按照1:1比例被随机分配至来那替尼（240 mg/m²，每天1次）联合卡培他滨（750 mg/m²，每天2次，14 d/21 d），或拉帕替尼（1250 mg，每天1次）联合卡培他滨（1000 mg/m²，每天2次，14 d/21 d），入组患者包括有稳定、无症状中枢神经系统疾病（CNS）的患者。共同主要终点为中心确定的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。达到任一主要终点即认为NALA结果为阳性。次要终点为至出现有症状CNS转移需要干预的时间、研究者评估的PFS、客观缓解率（ORR）、持续缓解时间（DoR）、临床获益率、安全性和健康相关生活质量（HRQoL）。

结果：共有来自28个国家的621例患者接受随机分配（N+C方案，307例；L+C方案，314例）。N+C可以改善PFS（风险比[HR]为0.76；95%CI，0.63～0.93；分层log-rank P=0.0059）。OS的HR为0.88（95%CI，0.72～1.07；P=0.2098）。与L+C相比，N+C组出现有症状CNS转移需要干预的患者更少（累积发生率为22.8% vs 29.2%；P=0.043）。N+C组ORR为32.8%（95%CI，27.1～38.9），L+C组ORR为26.7%（95%CI，21.5～32.4；P=0.1201）；中位DoR分别为8.5个月和5.6个月（HR，0.50；95%CI，0.33～0.74；P=0.004）。所有级别不良反应中最常见的是腹泻（N+ C 组83% vs L+C组66%）和恶心（53% vs 42%）。两组间治疗中止率和HRQoL相似。

结论：与L+C相比，N+C可以显著改善PFS，并且延长至出现有症状CNS转移需干预的时间。未观察到新的安全性事件。

（选题审校：陈逸 编辑：余霞霞）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

（专家点评：此前已有随机多中心Ⅲ期研究（ExteNET）显示，neratinib组2年的无病生存率（94.2%）显著高于安慰剂组（91.9%）（HR = 0.67; P = 0.0046)。然而ExteNET试验中95%的患者都出现了腹泻的不良反应，40%的患者出现3级腹泻，甚至16.8%的患者因腹泻中止治疗。NALA研究中试验组的卡培他滨剂量为750mg/m²，并且预防用高剂量洛哌丁胺，以控制腹泻。neratinib相关腹泻在第一个月似乎更严重，但接下来会逐渐减少。因而，neratinib相关腹泻是可控的。总体而言，NALA研究为之前接受二线或多线HER2治疗均失败的患者带来了另一种潜在的新治疗方案。）

参考资料：
J Clin Oncol. 2020 Jul 17;JCO2000147
Neratinib Plus Capecitabine Versus Lapatinib Plus Capecitabine in HER2-Positive Metastatic Breast Cancer Previously Treated With ≥ 2 HER2-Directed Regimens: Phase III NALA Trial
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32678716/